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CaSR：鈣穩態 “哨兵”，代謝與腎病核心 GPCR 靶點
背景
在 C 類 G 蛋白偶聯受體（GPCR）家族中，鈣敏感受體（CaSR） 是維持全身鈣磷代謝穩態的核心 “分子哨兵”，能精準感知細胞外 Ca2?濃度細微波動，聯動甲狀旁腺、腎臟、骨骼等多器官調控激素分泌與離子平衡。同時，CaSR 還參與炎癥、能量代謝、腫瘤進展等病理過程，是慢性腎病繼發甲狀旁腺功能亢進（CKD-SHPT）、鈣代謝紊亂、代謝疾病領域的成熟且潛力巨大的藥物靶點。
CaSR的結構與功能
CaSR 為同源二聚體結構（C 類 GPCR 典型特征），每個單體含三大核心結構域，結構決定功能，精準實現配體識別與信號傳導。胞外 N 端結構域（ECD）含捕蠅草結構域（VFT）與半胱氨酸富集區（CRD）。VFT 是配體結合核心，含 5 個 Ca2?結合位點。CRD 連接 VFT 與跨膜區，介導二聚體化與構象傳遞；7 次跨膜螺旋結構域（7TMD）由 7 個跨膜螺旋組成，是變構藥物（激動劑 / 拮抗劑）結合區域，負責將胞外配體信號傳遞至胞內，觸發 G 蛋白偶聯；胞內 C 端結構域（ICD）含 G 蛋白結合位點與 β-arrestin 招募區域，調控下游信號通路選擇、受體脫敏與內化。
CaSR 遵循“二聚體協同激活” 模型，激活過程依賴配體誘導的構象級聯變化：靜息狀態時，CaSR 二聚體 VFT 結構域呈開放狀態，無活性；當胞外 Ca2?與芳香族氨基酸協同結合 VFT，誘導 VFT 閉合，觸發 CRD 構象改變。CRD 構象變化帶動 7TMD 螺旋重排，二聚體跨膜區相互靠近，暴露胞內 G 蛋白結合位點。招募并激活 G 蛋白（Gq/11、Gi/o、Gs、G12/13）或 β-arrestin，啟動信號級聯。
CaSR 激活后可偶聯多種 G 蛋白與非 G 蛋白通路，形成多維度調控網絡，不同通路介導差異化功能：（1）Gq/11-PLC-IP3/DAG 通路主導抑制 PTH 分泌、調控腎臟鈣重吸收、抑制破骨細胞活性，是 CaSR 維持鈣穩態的核心機制；（2）Gi/o-cAMP-PKA 通路協同抑制 PTH 合成與分泌，同時調控腸道 GLP-1 分泌、胰島胰島素釋放，參與能量代謝調節；（3）β-arrestin-ERK1/2-Akt 通路調控細胞增殖、凋亡、遷移（腫瘤相關），介導炎癥因子釋放（膿毒癥），參與骨骼細胞分化。
靶向CaSR的藥物研發進展
CaSR憑借功能明確、成藥性高、臨床需求迫切的優勢，CaSR 是目前CKD-SHPT、鈣代謝紊亂領域最成功的 GPCR 靶點之一，全球已上市多款藥物，同時在代謝、腫瘤、炎癥領域持續拓展。
關于CaSR在研的部分藥物進展如下表所示：
CaSR的細胞模型
為助力CaSR靶點藥物研發，南京科佰開發了CaSR NFAT-Luc HEK293、CaSR Gα15 HEK293、CaSR U2OS細胞篩選模型，產品驗證結果如下：
CaSR NFAT-Luc HEK293 CBP71562
Figure 3. Recombinant CaSR NFAT-Luc HEK293 stably expressing CaSR.
Figure 4. Dose Response of CaCI2 in CaSR NFAT-Luc HEK293( C15).
Figure 5. Dose Response of CaCI2 in CaSR NFAT-Luc HEK293(C15).
CaSR Gα15 HEK293 CBP71568
Figure 6. Recombinant CaSR Gα15 HEK293 stably expressing CaSR.
Figure 7. HTRF IP-One Assay with CaSR Ga15 HEK293( C25).
CaSR U2OS CBP71573
Figure 8. Recombinant CaSR U2OS stably expressing CaSR.
Figure 9. HTRF IP-One Assay with CaSR U2OS( C21).
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