突觸核蛋白?。⊿ynucleinopathies）

在詹姆斯·帕金森對帕金森?。≒D）進行描述一百多年之后，這種疾病被歸類為突觸核蛋白病。突觸核蛋白病是一類神經退行性疾病，其特征是α?突觸核蛋白（alpha synuclein）在大腦中的異常積累與錯誤折疊。突觸核蛋白病包括帕金森病、路易體癡呆以及多系統萎-縮（multiple systems atrophy，MSA）等疾病，盡管這些疾病在作用機制、臨床癥狀以及治療選擇方面各不相同。在正常情況下，α?突觸核蛋白參與神經遞質的釋放，但是其從正常狀態轉變為形成具有神經毒性的蛋白聚集體的原因目前尚未完-全明確。

帕金森病病例可分為家族性變異型和散發性變異型。家族性帕金森病由高外顯率的遺傳變異引起。顧名思義，這些遺傳變異通常會直接由父母遺傳給子女。然而，疾病的發病往往要到生命后期才會顯現。

相比之下，散發性帕金森病并不存在單一明確的致病原因，通常是多種風險因素共同作用的結果，例如衰老、環境因素以及基因突變。約 90%–95% 的帕金森病病例屬于散發性類型。正因如此，帕金森病的診斷時間線在很大程度上依賴于典型運動癥狀的出現。然而，這些運動癥狀通常在疾病相關的大腦病理改變發生多年之后才開始表現出來。與其他神經退行性疾病類似，衰老是帕金森病最主要的風險因素，該疾病最常見于 60歲以上人群中被診斷。

診斷（Diagnostics）

帕金森病診斷面臨的主要挑戰在于，身體癥狀的顯現相較于疾病進展存在明顯延遲。例如，常常促使帕金森病得到診斷的身體震顫，可能要等到多巴胺能神經元的功能下降超過50%之后才會出現。此外，無論是散發性還是家族性帕金森病，在影像學檢查中往往并不明顯（如 CT、MRI、PET 掃描）。盡管這些影像學檢查在診斷帕金森病時可以幫助排除其他神經退行性疾病，但通常只有在身體癥狀已經出現之后才會被采用。

目前，人們已經投入大量努力來開發能夠在癥狀出現之前準確識別帕金森病的診斷工具，但取得的成果仍然有限。其中一種方法是使用生物標志物，即某一特定生物過程的特征性指標，通常存在于血液或其他生物體液中。然而，帕金森病的生物標志物與其他神經退行性疾病之間存在顯著重疊。因此，這類檢測目前尚無法提供具有決定性的診斷結果。

圖1. 引自Arya等人7  (2024) 的帕金森病 (PD) 生物標志物示意圖

治療（Therapeutics）

由于帕金森病目前尚無治愈方法，能夠減緩癥狀進展的治療手段對患者護理至關重要。用于治療帕金森病癥狀的藥物治療金標準一直是左旋多巴（Levodopa）。左旋多巴是一種多巴胺前體，自20世紀60年代中期以來便被用于治療運動癥狀。在疾病的晚期治療中，左旋多巴常與卡比多巴（Carbidopa）聯合使用，后者是一種脫羧酶抑制劑。這種聯合用藥能夠提高左旋多巴在多巴胺生成嚴重受損患者體內的可利用程度。然而，左旋多巴具有一系列副作用，限制了其廣泛使用，并且隨著疾病進展，這類多巴胺能藥物的療效可能會逐漸降低。

除左旋多巴之外，還有多種獲批藥物可用于治療帕金森病癥狀的不同方面。這些藥物包括但不限于抗膽堿能藥物、COMT 抑制劑、MAO?B 抑制劑、NMDA 受體抑制劑，以及用于早期治療的多種多巴胺受體激動劑。在藥物治療之外，拉伸訓練、力量訓練和發聲訓練也被用于帕金森病早期治療，以幫助改善平衡能力、運動技能和言語障礙。不過，現有的臨床證據尚未就這些干預措施的有效性給出明確結論。

目前，針對帕金森病及突觸核蛋白病的新型治療策略研究仍在持續進行中。近期發表在《Molecular Therapy》期刊上的一項創新性研究，使用了 StressMarq的小鼠 α?突觸核蛋白預形成原纖維和單體（目錄號：SPR?324 和 SPR?323），以研究通過 AAV 介導的人工 miRNA 阻斷致病性 α?突觸核蛋白傳播的可行性。盡管該研究仍處于早期階段，但持續推動治療手段的創新仍然至關重要。