GLP-1靶向治療藥物的市場(chǎng)需求快速增長(zhǎng)，反向推動(dòng)了藥品生產(chǎn)企業(yè)降低成本。此外，不當(dāng)?shù)奶幚砗蛢?chǔ)存也可能導(dǎo)致肽治療藥物中產(chǎn)生雜質(zhì)。通過(guò)配制藥房分銷司美格魯肽等引起了人們的擔(dān)憂。這些治療藥物若未得到妥善處理，可能通過(guò)此途徑引入雜質(zhì)，從而給患者帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)。此前已證實(shí)，在司美格魯肽配制過(guò)程中，可能存在因接觸微量甲醛而產(chǎn)生特定雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)，這種接觸會(huì)導(dǎo)致N-末端組氨酸環(huán)化，使分子量發(fā)生12Da的改變。本應(yīng)用展示了使用BIOshell™ A160 Peptide PCS-C18 15 cm x 2.1 mm, 2.7 µm（50659-U）色譜柱分離司美格魯肽及其N-末端修飾雜質(zhì)。PCS C18表面帶有正電荷，能在LCMS的弱酸性條件下改善峰型。本方法能夠?qū)?fù)雜GLP-1樣品中潛在雜質(zhì)進(jìn)行高通量分析，從而評(píng)估患者風(fēng)險(xiǎn)。

色譜條件

色譜圖

圖1.100ng研究級(jí)司美格魯肽的色譜圖

在相同的分析條件下檢測(cè)了100ng配制型司美格魯肽樣品和100ng商品化司美格魯肽 (Ozempic®) 樣品。TIC圖分別顯示在圖2和圖3中，圖4展示了N端組氨酸修飾水平的放大比較。

圖2.100ng配制型司美格魯肽的TIC圖。

圖3.100ng商品化司美格魯肽 (Ozempic®) 的TIC圖。

圖4.配制型司美格魯肽 (A) 和商業(yè)樣品 (Ozempic®) (B) 的放大比較圖。配制型司美格魯肽樣品顯示N端組氨酸修飾（峰2）顯著增加。

如圖4所示，從配制樣品中可以觀察到大量的N端組氨酸修飾。而在藥用級(jí) (Ozempic®) 樣品中觀察到的量要少得多。為了評(píng)估每種分析物的相對(duì)含量，采用了兩種不同的方法。第一種方法使用Freestyle軟件比較解卷積峰的豐度，計(jì)算每種物質(zhì)的相對(duì)量，包括已鑒定的Na+和K+加合物。第二種方法涉及對(duì)TIC中的峰進(jìn)行積分。

表3. 計(jì)算得出的修飾型 N 端組氨酸相對(duì)于FLP的相對(duì)量及其計(jì)算方法。

如表3所示，配制樣品中N端組氨酸修飾的水平比Ozempic®樣品高3-4倍。該濃度超過(guò)了FDA關(guān)于肽藥物中允許雜質(zhì)水平的指南標(biāo)準(zhǔn)，并對(duì)患者構(gòu)成風(fēng)險(xiǎn)。目前尚不確定是否已針對(duì)效價(jià)和免疫原性評(píng)估了該特定修飾。很明顯，任何含有該N端組氨酸的GLP-1激動(dòng)劑，若制造或處理不當(dāng)，都容易發(fā)生這種修飾。這種可能性包括利拉魯肽、司美格魯肽、度拉糖肽、艾塞那肽、利司那肽等。

BIOshell™ A160 Peptide PCS-C18在弱離子對(duì)條件下為堿性化合物保持了優(yōu)異的峰形和分離度，使得在各種生物制藥制劑中能夠高效檢測(cè)雜質(zhì)。利用BIOshell™ A160 Peptide PCS-C18色譜柱，能夠檢測(cè)到配制型司美格魯肽樣品中超過(guò)FDA指南標(biāo)準(zhǔn)的雜質(zhì)，并且提出了一種方法學(xué)，該方法可用于篩選其他配制型司美格魯肽樣品的雜質(zhì)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。

BIOshell™ A160 Peptide PCS-C18

色譜柱特點(diǎn)：

使用低離子強(qiáng)度流動(dòng)相條件，實(shí)現(xiàn)酸性、堿性和中性肽的高分離度

改善峰形，提高堿性化合物的載樣能力

能夠在SPP色譜柱上高流速使用，提高樣品通量

由于該色譜柱所需的流動(dòng)相添加劑量較低，LC-MS靈敏度得到提高，可進(jìn)行更準(zhǔn)確的分析

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