在有機合成中，頻哪醇偶聯反應是構建1,2-二醇和1,2-二胺骨架的經典方法——這兩類結構單元廣泛存在于天然產物、藥物分子和手性配體中，是環氧乙烷、氨基醇、酮及雜環化合物的重要前體。然而，傳統方法長期依賴化學計量的低價金屬（如Mg、Zn、Ti、Sm），不僅需要預活化，還產生大量金屬廢棄物。近年來，光化學作為“無痕試劑”策略興起，但釜式光反應仍受制于Beer-Lambert定律——光穿透深度有限，放大時面臨光不均勻、重現性差等問題，規模化始終是難以跨越的鴻溝。

2026年7月，發表于 Communications Chemistry 的一項研究給出了令人振奮的答案。來自意大利那不勒斯費德里科二世大學的研究團隊，實現了無光催化劑連續流光化學頻哪醇與氮雜頻哪醇偶聯，成功將原本需要數小時的釜式反應壓縮至分鐘級，同時在生產力、可放大性和綠色化學指標上實現了質的飛躍。

一、無光催化劑設計：回歸底物自身光活性

該工作的核心創新之一在于摒棄了外加光催化劑。研究團隊利用羰基化合物和亞胺底物自身的吸光特性，在紫外光（365 nm）激發下直接生成關鍵的自由基中間體——酮基自由基或氨基自由基，進而發生自由基-自由基偶聯構建C-C鍵。體系中僅需添加DIPEA作為犧牲電子給體，無需任何金屬催化劑或光敏劑，從源頭上消除了重金屬殘留和光催化劑回收問題。

這一設計不僅簡化了反應體系，更顯著降低了成本和對環境的影響。與2023年報道的無光催化劑釜式方案相比，該連續流工藝將反應時間從數小時縮短至數分鐘，真正將“綠色”理念從概念落地為可操作的工程實踐。

二、從“釜”到“流”：破解光子穿透的工程瓶頸

傳統釜式光反應的核心瓶頸在于Beer-Lambert定律——光線在溶液中的穿透深度有限，反應器中心區域幾乎無法接受到有效照射，放大時只能延長反應時間，卻因此引發過度曝光和產物降解等副反應。

連續流技術通過微通道窄光程設計從根本上解決這一問題。研究團隊采用Vapourtec R系列流動反應系統，配置PFA盤管反應器（10 mL，內徑1/16英寸），搭載365 nm高功率LED光源。反應液在微通道內形成薄層流，確保整個反應體積接受到均勻光照，同時微通道的高比表面積極大提升了傳質傳熱效率。這一設計使得光化學轉化不再受限于反應器尺寸，為規模化生產提供了堅實的工程基礎。

三、1,2-二醇的連續流合成：10分鐘，98%收率

研究團隊以廉價易得的苯甲醛（€60.40/L）為模型底物，系統優化了溶劑、濃度、停留時間、光波長及功率等關鍵參數。條件確定為：MeCN/H?O（3:1）、0.5 M、2.0當量DIPEA、365 nm（20 W）、10分鐘停留時間，無需氮氣鼓泡，目標1,2-二醇收率達95%。

值得關注的是，僅需3分鐘照射即可獲得60%的收率，說明該轉化在極短時間內即已高效啟動。在底物拓展中，研究團隊考察了多種取代芳香醛，3,5-二甲基苯甲醛及含甲氧基、芐氧基、甲硫基等供電子基團的底物均獲得>98%的優異收率；含鹵素（-Cl、-F） 的底物收率在85-95%之間；含三氟甲基底物收率達98%，而含氰基底物因吸電子效應過強收率略降至75%。更具實用價值的是，對-Boc保護哌嗪基苯甲醛及二苯甲酮等復雜底物同樣表現優異（收率88%和98%），證明了該策略在藥物分子后期修飾中的巨大潛力。

在放大實驗中，從0.14 mmol到3.0 mmol的規模放大過程中收率保持穩定（86-88%）。與批次工藝對比：釜式反應在0.1 M濃度下需3小時獲得0.392 mmol產物（98%收率），而連續流在0.5 M濃度下僅需1分鐘獲得0.475 mmol產物（96%收率）——生產力提升約6.9倍。更為震撼的是E-factor的對比：批次工藝E-factor高達986（含后處理和色譜純化），而連續流工藝因集成了Amberlyst-15填充柱在線淬滅，無需額外后處理，E-factor銳降至~20，降低約49倍。

四、1,2-二胺的連續流合成：串聯工藝實現全連續生產

在成功實現1,2-二醇連續流合成的基礎上，研究團隊將該策略拓展至更具挑戰性的亞胺-頻哪醇偶聯，用于構建1,2-二胺——藥物化學和手性配體合成中的核心骨架。

該過程為兩步串聯：首先苯甲醛與芐胺在4Å分子篩填充柱中連續縮合生成亞胺中間體（15分鐘），隨后反應液直接進入光反應器，在365 nm（60 W）、0.5 M、2.0當量DIPEA、30分鐘停留時間條件下完成光化學偶聯，目標二胺收率達95%。系統優化表明：無需嚴格氮氣脫氧即可高效進行；在0.5 M濃度下氮氣鼓泡與否對收率無顯著影響（95% vs 93%），極大簡化了操作流程。

在底物拓展中，含對甲氧基、對三氟甲基、3,5-雙三氟甲基的芐胺底物均獲得93-95%的優異收率；含對氯底物收率為70%。在對苯甲醛片段的系統考察中，3,5-二甲基及對氯取代底物分別獲得92%和95%的收率，而對氟取代底物因電子效應收率較低（38%）。更具合成價值的是，研究團隊以對三氟甲基芐胺與不同苯甲醛的交叉組合實現了88-95% 的收率，證明了該方法的普適性和可調性。

最終的亮點在于全連續串聯工藝的建立——將亞胺縮合（填充柱，2分鐘）與光化學偶聯（30分鐘）無縫銜接，總停留時間僅32分鐘，以80%收率連續產出目標二胺。與批次工藝對比：批次需要3小時（亞胺縮合，使用有毒DCM）+ 10小時（光化學偶聯），總耗時13小時，E-factor高達1227；連續流工藝僅需32分鐘總停留時間，E-factor為147，降低約7.3倍，生產力提升近9倍。

五、綠色化學的工程實踐：從數據看變革

該工作最令人信服之處在于用量化數據證明了連續流技術對綠色化學的實質性貢獻。兩項轉化的E-factor對比清晰展示了工程創新帶來的環境收益：

E-factor（環境因子）是衡量化工過程廢棄物產生量的核心指標，數值越低代表過程越綠色。連續流工藝憑借在線淬滅、無需色譜純化、溶劑用量減少、反應時間大幅縮短等綜合優勢，在兩項轉化中均實現了數量級的環境負荷降低。這些數據有力地回應了業界對光化學“雖然選擇性好但難以大規模應用”的刻板印象。

六、浙江布瑞利斯：連續流光化學技術的深耕者與踐行者

從這項研究可以清晰地看到，連續流光化學技術正在從根本上改變光化學合成的游戲規則——無光催化劑設計降低了成本和金屬殘留風險，微通道窄光程設計破解了規模化瓶頸，在線純化模塊減少了后處理負擔，全連續串聯工藝實現了從原料到產物的無縫銜接。

而在這場從“釜”到“流”的光化學變革中，浙江布瑞利斯化工科技有限公司正以自主研發的連續流技術平臺，成為推動這一技術從學術走向產業的重要力量。

浙江布瑞利斯以連續流工藝為核心，集設備研發、工藝開發和技術服務于一體，核心產品涵蓋連續光化學反應器、板式微通道反應器、連續流電化學設備等。在連續流光化學領域，公司開發的連續流光化學反應器采用高效LED光源與微通道反應器集成設計，確保光照射的均勻性和光能利用效率，可適配多種波長（365 nm、390 nm、450 nm等）和功率需求，為無光催化劑及光催化反應提供從實驗室小試到中試放大的完整解決方案。

同時，浙江布瑞利斯積極推動工藝自動化與在線監測技術的集成，為客戶提供在線淬滅、在線分離等后處理模塊的定制化集成服務，真正實現從反應到純化的全連續流程。公司于2026年1月完成數千萬元Pre-A輪融資，其連續流電化學設備的傳質速率較批次反應可提升1-2個數量級，微反應器持液量可壓至傳統工藝的千分之一，從源頭上提升了高危反應的本質安全水平。

目前，公司業務已覆蓋國內28個省份并遠銷海外，服務百余家企業客戶，在連續流光化學、電化學及多步串聯連續合成領域積累了豐富的工藝開發與放大經驗。在2025年“青年與海·雙創大賽”中，公司憑借“連續光反應+微通道反應智能化解決方案”榮獲一等獎。

擁抱連續流光化學，開啟綠色合成新范式

從頻哪醇偶聯的案例中，我們看到了連續流光化學的清晰輪廓：無光催化劑設計降低成本和殘留風險，微通道窄光程破解規模化瓶頸，在線純化減少后處理負擔，全連續串聯實現從原料到產物的無縫銜接。這不僅是單一反應的優化，更是一種可復用的綠色合成范式。

浙江布瑞利斯始終致力于為客戶提供從實驗室工藝開發到工業化連續生產的整體解決方案——無論您正在攻關的是光化學偶聯、電化學轉化，還是需要多步串聯的復雜API全連續流合成，浙江布瑞利斯都愿以深厚的技術積累與豐富的工程經驗，助您開啟“流+智”時代的綠色制造新篇章。

浙江布瑞利斯化工科技有限公司——專業從事連續化學、光化學、電化學工藝開發及技術服務的高新技術企業。