斯坦福大學鮑哲南團隊Science Advances: 應用QSense QCM-D驗證適配體在可拉伸聚合物半導體表面的原位接枝，構建皮膚型晶體管生物傳感器

研究背景：柔性晶體管要真正“生物可感"，難點在界面

柔性可穿戴電子正在從“記錄信號"走向“理解身體"。過去幾年，基于有機材料的皮膚電子器件已經能夠貼合皮膚、組織甚至器官表面，實時采集壓力、溫度、電生理等生物物理信號。然而，要進一步實現汗液、唾液或組織液中生物標志物的連續監測，僅有柔軟和可拉伸還不夠，器件表面必須能夠穩定、選擇性地識別目標分子。

近期，斯坦福大學鮑哲南團隊在Science Advances發表題為“Biofunctionalized polymer semiconductors toward soft and stretchable transistor-based biosensors"的研究論文。該工作提出了一種面向聚合物半導體的直接生物功能化策略：通過硫醇-烯點擊反應，將硫醇化適配體共價接枝到半導體/彈性體互穿網絡中的彈性體區域，在盡量不破壞半導體電荷傳輸通道的前提下，引入可識別生物分子的功能界面。基于這一材料設計，研究團隊進一步構建了柔軟、可拉伸的電解質柵有機場效應晶體管（EG-OFET）生物傳感器，并實現了皮摩爾水平的皮質醇檢測。

有機場效應晶體管（OFET）是柔性生物電子器件中的重要構筑單元。相比簡單電極，晶體管器件可以對界面附近的電荷、電勢變化進行放大，因此非常適合用于低濃度生物標志物檢測。但在實際應用中，OFET從物理信號檢測走向化學/生物分子檢測時，會遇到一個關鍵問題：如何把抗體、酶、適配體等生物識別分子穩定地固定在半導體通道附近？

常見的物理吸附方式雖然操作簡單，但長期穩定性不足，識別分子容易在緩沖液或汗液中脫附，引起器件漂移。直接對有機半導體進行共價修飾也并不容易，因為許多高性能有機半導體缺乏可反應官能團；如果使用等離子體等強處理方法，又可能在半導體表面引入陷阱態，損害載流子遷移率和器件穩定性。因此，研究需要一種“既穩定、又溫和、還不傷半導體"的生物功能化方法。

圖1 研究平臺示意：通過硫醇-烯反應將適配體共價接枝到DPPTT/BA半導體-彈性體網絡，并用于柔性、可拉伸的電解質柵OFET生物傳感器。

研究方法：在DPPTT/BA網絡中選擇性接枝適配體

這篇論文的材料設計思路很巧妙：不要直接改造承擔電荷傳輸的半導體主鏈，而是利用聚合物半導體/彈性體相分離網絡中的彈性體區域作為反應位點。這樣，生物識別分子可以被固定在半導體附近，仍能通過局部電勢變化影響晶體管通道；同時，半導體本身盡量保持化學惰性和電子性能。

作者選擇了聚噻吩-二酮吡咯并吡咯類聚合物半導體DPPTT作為電荷傳輸材料，并引入含有反應性C=C鍵的聚丁二烯交聯劑BA，構筑DPPTT/BA半導體-彈性體互穿網絡。DPPTT負責電荷傳輸，BA提供柔性、可拉伸性，同時也提供可用于硫醇-烯反應的化學位點。

在功能化過程中，研究團隊使用硫醇化適配體作為生物識別單元。在紫外光和光引發劑作用下，適配體末端的硫醇基與BA中的C=C鍵發生點擊反應，實現共價接枝。由于DPPTT本身不參與反應，功能化主要發生在彈性體相中，從而避免對半導體骨架進行直接化學改造。

為了證明這一策略確實可行，作者使用了多種表征手段：熒光標記適配體用于觀察接枝是否發生；QSense QCM-D用于原位跟蹤適配體接枝過程中表面質量變化；接觸角測試用于觀察表面親水性變化；AFM納米力學成像用于分析功能化前后膜的形貌、模量與黏附力變化；隨后再通過OFET和EG-OFET器件測試，驗證功能化后半導體薄膜是否仍具備可用的電學性能和長期穩定性。

關鍵結果速覽

QSense QCM-D在本文中的作用：給“共價接枝是否發生"提供原位、定量證據

在這篇文章中，QSense QCM-D并不是用于最終的皮質醇檢測，而是作為材料界面功能化過程中的關鍵驗證工具。作者將DPPTT/BA薄膜旋涂到金表面石英晶體傳感器上，并在流通池中依次引入PBS緩沖液、適配體溶液和紫外光條件，通過實時頻率變化觀察適配體是否真正固定在薄膜表面。

圖2 QSense QCM-D原位監測硫醇化適配體在DPPTT/BA薄膜表面的接枝過程。僅有PBS或僅有適配體但無UV照射時，頻率變化很小；當“適配體+UV"同時存在時，沖洗回PBS后仍出現約6 Hz的穩定頻率下降，對應約0.047 aptamers/nm2的表面接枝密度。

這一組數據對于全文邏輯非常重要。熒光圖像可以直觀看到適配體是否存在，但QSense QCM-D進一步回答了兩個更關鍵的問題：第一，適配體是否在液相環境中穩定留在表面；第二，功能化過程能否被實時、定量地監測。文中對照實驗顯示，單獨UV照射或無UV條件下通入適配體，最終頻率變化都很小；只有在UV和硫醇化適配體同時存在時，才出現不可逆的頻率下降。這使作者能夠排除單純物理吸附的可能性，并把表面質量增加與共價接枝過程關聯起來。

從方法學角度看，QCM-D在這里承擔了“界面反應驗證"的角色。對于軟材料、生物識別分子和半導體薄膜組成的復雜體系來說，很多宏觀電學響應并不能直接說明分子是否穩定接枝。QSense QCM-D通過對納克級質量變化的實時追蹤，為后續器件性能解釋提供了更扎實的材料證據：適配體確實被固定到半導體/彈性體網絡表面，而且接枝密度處于與已有電化學適配體傳感器相近的水平。

實驗結果與分析：從分子接枝到皮膚型傳感器

首先，熒光光譜證實適配體選擇性接枝在DPPTT/BA薄膜上。作者使用Alexa Fluor 647標記的硫醇化適配體處理不同薄膜，結果顯示，交聯DPPTT/BA薄膜出現明顯的約700 nm發射峰，而純DPPTT薄膜基本沒有信號。這說明適配體接枝主要發生在含有反應性C=C鍵的彈性體組分中，而不是半導體DPPTT本身。

其次，該方法具備高分辨圖案化能力。由于反應由紫外光觸發，研究團隊可以利用光掩膜實現適配體圖案化，圖案特征尺寸可低至10 μm。這一點對于未來多通道、多指標檢測很有價值，因為柔性生物傳感器往往需要在有限面積內集成多個識別區域。

圖3 適配體功能化OFET的電學性能與緩沖液穩定性。功能化后的DPPTT/BA薄膜仍保持可用的晶體管性能，并在長時間緩沖液浸泡后維持較穩定的開態電流和遷移率。

在電學性能方面，功能化并未嚴重破壞OFET工作。適配體功能化后的DPPTT/BA薄膜仍保持約10?的開關比，平均遷移率為0.66 ± 0.20 cm2 V?1 s?1。雖然帶電的適配體和處理過程中引入的水分子會帶來一定閾值電壓偏移和滯后，但整體性能仍處于可用范圍內。更重要的是，器件在人工汗液等緩沖液中展現出優異穩定性：適配體功能化器件在緩沖液中浸泡48天后，遷移率并未顯著下降，而純DPPTT器件的開態電流則下降超過80%。這說明交聯網絡和共價固定的適配體層可能共同提升了界面耐受性。

圖4 柔性、可拉伸EG-OFET器件結構及穩定性。器件采用彈性體基底和微裂紋金電極，可在低電壓下工作，并在最高50%應變及長時間緩沖液環境中保持穩定響應。

隨后，作者將材料進一步用于柔性、可拉伸EG-OFET傳感器。器件采用彈性體基底和微裂紋金電極，半導體通道、源漏電極和側柵均可與緩沖液接觸。得益于電解質雙電層柵控，器件可在低電壓下工作，工作電壓低于400 mV，更適合未來可穿戴或植入場景。拉伸測試顯示，器件在最高50%應變下仍可保持穩定工作；在緩沖液中浸泡50天后，EG-OFET依然沒有出現明顯性能衰減。

圖5 基于適配體功能化EG-OFET的皮質醇檢測。器件可在1 pM至1 μM范圍內響應皮質醇，并在隨機序列適配體、干擾物、不同拉伸狀態和長時間浸泡后進行對照驗證。

最后，作者以皮質醇檢測作為概念驗證。將皮質醇適配體接枝到DPPTT/BA通道后，當目標分子結合適配體，會誘導適配體構象變化，并改變半導體表面附近的離子分布和局部電勢，從而調制p型半導體通道電流。實驗結果顯示，器件可檢測1 pM至1 μM范圍內的皮質醇，覆蓋汗液中具有生理意義的濃度區間；擬合結果顯示檢測限低于1 pM，最大響應為50.57 mV，最大靈敏度為7.54 mV/decade。與隨機序列適配體對照相比，皮質醇適配體器件響應明顯，說明信號來自特異性分子識別，而不是非特異吸附或電解質擾動。

值得注意的是，作者還比較了不同DPPTT:BA比例對傳感性能的影響。結果并不是“適配體越多越好"：BA比例太低，接枝位點不足；BA比例太高，雖然適配體密度可能增加，但大量適配體遠離DPPTT導電通道，難以有效調制電荷傳輸。DPPTT:BA為1:1時，器件綜合響應更優。這一結果強調了納米尺度形貌和電荷耦合距離的重要性，真正決定傳感性能的不是單純的識別分子數量，而是識別事件能否被半導體通道“感知"。

結論與展望

這項研究的核心貢獻，在于提出了一種面向可拉伸聚合物半導體的溫和、可圖案化、可長期穩定運行的生物功能化路線。通過將硫醇化適配體選擇性接枝到半導體/彈性體網絡中的彈性體相，研究團隊在不明顯犧牲半導體電學性能的前提下，實現了活性通道的生物識別功能化。QSense QCM-D在其中提供了關鍵的原位界面證據，證明適配體固定并非簡單物理吸附，而是光觸發的共價接枝過程，并進一步給出了表面接枝密度。

從應用角度看，這項工作為下一代皮膚型、可拉伸、可長期工作的生化傳感器提供了新的材料平臺。未來，該策略有望擴展到更多生物識別分子，例如酶、抗體、肽或不同類型的核酸適配體；也可進一步用于多指標汗液監測、組織界面檢測、植入式生物電子器件等方向。當然，要走向實際應用，還需要繼續解決連續監測中的抗污染、信號漂移、再生能力、批間一致性以及復雜體液環境中的校準問題。但這篇文章已經展示出一個清晰方向：當柔性半導體、穩定界面化學和高靈敏晶體管讀出結合在一起，軟體生物電子器件將不只是“貼得住"，還可以真正“測得準"。

基金支持

該研究獲得Functional Polymeric and Organic Materials Program項目資助（N00014-23-1-2446）。C.Z.獲得美國國立衛生研究院National Institute of Biomedical Imaging and Bioengineering F32 fellowship資助（F32EB034156）。R.K.M.獲得美國國防部NDSEG Fellowship支持。Y.Yu.和Y.Ya.獲得Shoucheng Zhang Fellowship支持。Z.B.為Chan Zuckerberg Biohub San Francisco investigator和Arc Institute innovation investigator，并獲得Tianqiao and Chrissy Chen Ideation and Prototyping Lab、Stanford Wearable Electronics Initiative（eWEAR）seed funding等支持。部分工作在Stanford Nano Shared Facilities完成，該平臺由NSF ECCS-2026822支持。

原文鏈接
DOI: 10.1126/sciadv.aec2641

注：

1. 本文中使用到的百歐林儀器型號為QSense Explorer附加流動模塊和蠕動泵.實驗配置示意圖如下：

2. 本文中圖片都來源于論文原文， Zhao et al., Science Advances, 2026。