補體級聯反應可以通過三種途徑之一被激活：經典途徑、凝集素結合途徑和替代途徑。這些通路中的每一條都觸發一連串早期反應，生成稱為C3轉化酶的蛋白酶，切斷中心補體組分3（C3），生成C3a和C3b。C3b作為調解蛋白，激活溶解通路。C3a是一種可溶因子，能以自分泌和旁分泌方式激活其對應受體C3aR，對先天免疫細胞進行調控局部和全身炎癥。

C3aR是G蛋白偶聯受體（GPCR）家族的成員，其特征是具有七個跨膜結構域。基于同源的G蛋白對C3aR的分類一直具有挑戰性。G蛋白是異三聚體復合物，在GPCR激活時解離為Gα和Gβγ亞基。這種解離促進了通過第二信使如cAMP和鈣的產生以及下游信號的調控。雖然文獻中有些證據表明C3aR激活會觸發Gαi家族，但其他研究表明Gαs和Gαq參與其中。最近一項研究發現，C3aR主要與Gαi/o/z亞型耦合，以抑制cAMP積累并介導鈣回流。C3aR激活下游最常被報道的影響是細胞內鈣的增加，但其他分子通路如GSK3β、Wnt、ERK、JAK/STAT和HIF1α信號也被發現位于C3aR激活的下游。

在無活性狀態下，C3aR與異三聚體G蛋白復合物的Gαi亞家族結合。配體結合（C3a或TLQP-21）后，附著在Gαi上的GDP轉化為GTP，導致亞基解離成Gαi和Gβγ。這種解離啟動下游信號級聯，抑制腺苷酸環化酶，降低cAMP水平，增加鈣通量。在下游，C3aR激活激活STAT3和HIF-1等轉錄因子，啟動與炎癥、脂質代謝、葡萄糖代謝和OXPHOS抑制相關的基因轉錄。為了終止這一信號級聯，GRK2/3磷酸化C3aR的胞質環和尾部，促進β-阻滯蛋白識別并與受體結合。β-抑制蛋白結合觸發受體復合物的內化，然后在核內體進行分類。該復合體要么被引導到循環內體，受體再循環到細胞表面，要么被送到溶酶體降解。

靶向C3aR的藥物研發進展

作為補體系統的重要組成部分，C3a-C3aR的激活不僅對先天免疫反應和細菌感染的調控有重要意義，而且作為一類新的免疫檢查點受體，成為癌癥免疫治療的新靶點。目前靶向C3aR的藥物多在臨床前或藥物研發階段，具有小分子化藥和單克隆抗體等多種形式。