IL36及相關(guān)細(xì)胞模型

時(shí)間：2026-7-24閱讀：117

背景

白細(xì)胞介素（IL）-36是一組包含三種受體激動(dòng)劑IL-36α、IL-36β、IL-36γ和一種拮抗劑IL-36受體α（IL-36Ra）的細(xì)胞因子。IL-36基因位于人類(lèi)基因組2號(hào)染色體Q14區(qū)域，于1999年通過(guò)全基因組篩查被發(fā)現(xiàn)。由于其保守序列與預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)與IL-1的相似性，該基因被認(rèn)為屬于IL-1細(xì)胞因子家族的同源物。因此，IL-36細(xì)胞因子家族最初被命名為IL-1F6（IL36α）、IL-1F8（IL36β）、IL-1F9（IL36γ）和IL-1F5（IL36Rα），后于2011年正式統(tǒng)一命名。 IL-36α、IL-36β和IL-36γ是IL-36R的激動(dòng)性配體，而IL-36Ra則為抑制性配體。所有這些配體均需經(jīng)蛋白酶剪切后方可活化。IL-36 細(xì)胞因子在先天免疫調(diào)節(jié)中起重要作用。IL-36α、β、γ 三種具有促炎功能的激動(dòng)劑的過(guò)度表達(dá)和激活導(dǎo)致致病性炎癥。IL-36 亞家族成員均具有相同的受體復(fù)合物 — IL-36 受體 (IL-36R)。

IL36及其可能的信號(hào)通路

白細(xì)胞介素-36（IL-36）是白細(xì)胞介素-1（IL-1）超家族中的新型細(xì)胞因子亞家族。根據(jù)基因序列和結(jié)合受體，該家族還包括IL-1、IL-18和IL-33，并在免疫和炎癥調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。由于其與IL-1基因組的緊密鄰近性和保守序列相似性，IL-36在多種免疫性疾病和炎癥性疾病中得到了廣泛研究。IL-36存在于多種人體組織中，如皮膚、肺、腸道和滑膜，并可由多種細(xì)胞表達(dá)，包括角質(zhì)形成細(xì)胞、支氣管上皮細(xì)胞和腸道上皮細(xì)胞等上皮細(xì)胞，以及中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞等免疫細(xì)胞。白細(xì)胞介素-36細(xì)胞因子必須在中性粒細(xì)胞衍生的蛋白酶作用下加工后才能被激活。通過(guò)不同酶切去N端后，IL-36配體與IL-36受體的親和力可增強(qiáng)數(shù)百倍。組織蛋白酶G和彈性蛋白酶能激活I(lǐng)L-36α，而IL-36β和IL-36γ則分別由組織蛋白酶G和彈性蛋白酶激活。

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IL-36細(xì)胞因子（IL-36α、β和γ）與IL-36受體（IL1Rrp2）結(jié)合，并招募輔助蛋白IL-1RAcP。進(jìn)而會(huì)激活MyD88、MAPK、STAT3、IRAKs以及NF-κB信號(hào)通路，從而調(diào)節(jié)下游免疫與炎癥反應(yīng)。而IL-36Ra與IL-36受體（IL1Rrp2）的結(jié)合則可阻止輔助蛋白IL-1RAcP的招募及其后續(xù)的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致促炎介質(zhì)無(wú)法產(chǎn)生。

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IL36相關(guān)的細(xì)胞模型

IL-36/IL-36R軸在多種炎癥性疾病中的關(guān)鍵作用，被認(rèn)為是一個(gè)有前景的藥物靶點(diǎn)，適應(yīng)癥主要是治療包括銀屑病在內(nèi)的炎癥性疾病為主。Spesolimab是FDA批準(zhǔn)的靶向IL36R的人源化單克隆抗體，以高親和力特異性結(jié)合 IL-36R，從而防止配體激活下游炎癥通路。由勃林格殷格翰公司開(kāi)發(fā)，用于治療膿皰型銀屑病，全身性膿皰性銀屑病（GPP），壞疽性膿皮病，掌跖膿皰病(PPP)，化膿性汗腺炎（HS）等。

Imsidolimab單抗是一種IgG4抗體，可抑制IL-36R的功能，由AnaptysBio開(kāi)發(fā)，它對(duì)全身性膿皰性銀屑病患者的治療、維持療效和預(yù)防復(fù)發(fā)有效且耐受性良好。其他正在開(kāi)發(fā)中的IL-36R 單克隆抗體，HB0034（Huaota）最近完成了 Ia 期隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)（NCT05064345），Ib 期試驗(yàn)（NCT05512598）和 Ic 期試驗(yàn)（NCT05460455）的招募工作正在進(jìn)行中。IMG008（Inmagene Bio）預(yù)計(jì)將在不久的將來(lái)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。國(guó)內(nèi)外還有一些處在臨床前研究階段針對(duì)IL36/IL36R的藥物未列出。

為了助力IL36相關(guān)靶點(diǎn)藥物的研發(fā)，科佰生物開(kāi)發(fā)了多款細(xì)胞模型，用于候選藥物早期機(jī)理研究。部分結(jié)果如下：

IL36 Effector Reporter Cell(Adherent) CBP74511

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