PEG-b-PAA（PAA-b-PEG）

一、分子結構

• PEG 鏈段（外殼）：聚乙二醇，親水、生物相容性、隱形效應（Stealth），抑制蛋白吸附，延長納米載體體內循環時間；

  常見起始原料：mPEG-NH? / mPEG-Br（甲氧基封端 PEG 大分子引發劑）

• PAA 鏈段（內核功能段）：聚丙烯酸，大量側鏈 -COOH；PAA pKa ≈ 4.8，典型陰離子 pH 響應聚電解質

• 兩種主流產品：

  1）mPEG-b-PAA：一端甲氧基封閉，常用；

  2）HOOC-PEG-b-PAA / NH?-PEG-b-PAA：末端帶活性基團，可進一步偶聯靶向肽、熒光染料

二、關鍵理化性質

1. pH 響應行為（核心特性）

• pH＞4.8（生理 pH 7.4）：羧基去質子化 -COO?，鏈段帶負電、伸展、高度親水；

• pH＜4.8（溶酶體 pH 4.5–5.5）：羧基質子化 -COOH，鏈段疏水收縮；

  ? 利用該特性構建酸性觸發解體 / 藥物釋放納米載體。

2. 自組裝行為水溶液中可自組裝形成核 - 殼膠束：

• 酸性條件：質子化疏水 PAA 為核，PEG 親水鏈為殼；

• 中性 / 堿性：整條分子高度親水，膠束傾向解離。

  同時羧基可以靜電結合陽離子藥物（阿霉素 DOX、陽離子多肽、蛋白）。

3. 溶解特性可溶于水、甲醇、DMF、DMSO；不溶于己烷。
4. 儲存：-20 ℃干燥避光密封，避免反復凍融；科研級 PDI 通常＜1.3。

路線 1：ATRP 合成

步驟

1. 合成大分子引發劑 mPEG-Br

   mPEG-OH 與 2 - 溴異丁酰溴（BIBB）三乙胺催化酯化，得到 mPEG 溴代異丁酸酯大分子 ATRP 引發劑。

2. ATRP 聚合丙烯酸叔丁酯（tBA）

   單體：tBA；催化體系：CuBr/PMDETA 或 CuBr?/TPMA；溶劑：甲苯 / 二氧六環；60–90 ℃無氧聚合

   產物：mPEG-b-PtBA

3. 脫保護（水解 / 酸解）得到 PEG-b-PAA

   試劑：FA；室溫攪拌 4–24 h，切除叔丁基，生成游離羧基-PtBA + CF3COOH -> -PAA + isobutylene 

4. 純化：旋蒸除去大部分 TFA → 在去離子水透析、冷凍干燥

改良：電中性配體 TPMA 體系，降低副反應，得到更窄分布產物

路線 2：RAFT 聚合

方案 A：PEG 大分子 RAFT + tBA 聚合（優先推薦）

1. 將 mPEG-OH 修飾，接枝 RAFT 鏈轉移劑（三硫代碳酸酯 / 二硫代酯），得到 mPEG-RAFT

2. AIBN 引發，溶劑二氧六環，70 ℃聚合 tBA，得到 mPEG-b-PtBA

3. TFA 脫叔丁酯 → PEG-b-PAA

   ?優點：無 Cu 重金屬，生物實驗樣品干擾小；條件溫和；產物顏色淺

   ?缺點：RAFT 端基硫酯有微弱紫外吸收；如需體內應用有時需要脫除硫代基團

一、納米藥物遞送系統（最主流）

1. pH 響應膠束載體

• 生理環境 pH 7.4：PAA 脫質子（-COO?），鏈帶負電，高度親水；單純 PEG-b-PAA 難以形成穩定膠束。

• 酸性環境（pH <4.8，溶酶體）：羧基質子化，PAA 疏水塌陷。

局限性：單獨 PEG-b-PAA 在血液 pH7.4 無法穩定組裝膠束，很少單獨用作疏水藥物載體，更多做復合組分！

對比：PEG-b-P2VP 中性親水、酸性疏水，單獨就可以組裝膠束，這是二者最大區別。

2. 無機納米顆粒表面修飾（UCNP、介孔 SiO?、金納米粒、量子點）

1. PAA 羧基：靜電吸附 / 螯合結合金屬氧化物納米顆粒表面（稀土 UCNP、Fe?O?）；

2. 外層 PEG 鏈：構建隱形層，抑制血清蛋白吸附，減少肝脾吞噬，延長體內循環；

3. 表面富余羧基：通過 EDC/NHS 共價偶聯靶向配體（葉酸、RGD 多肽、抗體、熒光染料 Cy5/Cy7）。

• 修飾后納米粒子水溶液、PBS 中穩定性大幅提升；

• 表面可功能化，一鍋實現穩定化 + 靶向修飾；

• 弱 pH 響應，進入胞內溶酶體后聚合物構象變化，輔助顆粒逃逸 / 藥物釋放。

二、基因 / 生物大分子遞送輔助載體

1. 不能單獨遞送 DNA/siRNA（同為負電，靜電排斥）

2. 典型使用模式：

   與陽離子載體（PEI、PEG-b-P2VP、陽離子脂質體）混合，形成核 - 殼聚電解質復合物

• 內核：陽離子載體 + 核酸；

• 外殼：外層 PEG-b-PAA，屏蔽正電荷，降低體內毒性、防止顆粒聚集。

  用于 siRNA、mRNA、質粒遞送，緩解陽離子載體溶血副作用。

三、可注射水凝膠、組織工程

1. 離子交聯：Ca2?、Fe3?、Al3?與羧基配位，快速形成水凝膠；

2. 共價交聯：EDC/NHS 與雙氨基交聯劑形成酰胺鍵。

• 酸性環境凝膠收縮；中性環境溶脹；

  應用：

  局部抗腫瘤緩釋凝膠、傷口敷料、細胞 3D 培養支架、術后防粘連材料。

四、生物成像探針構建

1. 修飾 UCNP、量子點、MRI 造影劑（Gd3?）

   PAA 羧基可以螯合 Gd 離子，構建一體化熒光 / MRI 雙模態探針；

2. 表面羧基偶聯靶向分子，實現腫瘤主動靶向成像；

3. PEG 降低網狀內皮系統富集，減少背景信號。

五、生物分離、蛋白固定

1. 固相載體表面接枝 PEG-b-PAA，利用羧基固定酶、蛋白；

2. 溫和條件固定，維持蛋白生物活性；PEG 層減少非特異性蛋白吸附，用于生物傳感器、親和色譜。

六、抗菌生物材料

• 單獨無抗菌活性；

• 策略 1：羧基負載 Ag?，緩慢釋放銀離子抗菌；

• 策略 2：與陽離子抗菌聚合物復合，構建抗菌涂層，用于植入材料改性，減少植入感染。

七、前沿新興方向

1. 胞內溶酶體逃逸材料

   PAA 質子化可捕獲 H?，產生質子海綿效應，輔助納米載體逃離溶酶體；

2. 口服藥物載體

   胃腸道 pH 梯度響應；胃部酸性環境構象改變，保護藥物；腸道中性環境釋放；

3. 免疫調節納米材料

   負載抗原、佐劑，構建納米疫苗；PEG 弱化免疫原性，羧基偶聯抗原多肽。