2026年7月2日，由劍橋大學Timotheus Y. F. Halim和多倫多大學Matthew B. Buechle教授研究團隊，在國際頂尖期刊Science在線發表題為：ILC2s regulate a fibroblast progenitor niche in the pancreas的論文。研究發現胰腺組織駐留2型固有淋巴細胞（ILC2s） 和Tim4?巨噬細胞正負調控是決定局部成纖維細胞空間分布模式的核心編排者。

本研究發現，2型固有淋巴細胞（ILC2：Type 2 innate immune cells）可與表達Pi16、Dpp4、Ly6c基因的成纖維細胞，共同定位于包裹胰腺實質的胰腺外分泌部間質微環境中。警報素IL-33可激活ILC2，進而特異性激活Pi16?Dpp4?Ly6c?成纖維細胞；該類成纖維細胞具備祖細胞潛能，可分化為胰腺實質內的Col15a1?成纖維細胞。在健康小鼠體內，ILC2對維持胰腺成纖維細胞的基線數量至關重要，該基線水平決定了急性胰腺炎發病過程中的炎癥穩態基準。

此外，急性胰腺炎發病期間釋放的IL-33可激活ILC2–Pi16?Dpp4?Ly6c?成纖維細胞調控軸，介導胰腺損傷后的細胞重塑與組織修復。研究證實，ILC2分泌的IL-13是促進Pi16?Dpp4?Ly6c?成纖維細胞增殖的核心細胞因子。但在IL-33介導的炎癥反應中，還存在非ILC2依賴性的外源性負反饋機制，可限制成纖維細胞的過度增殖。

本研究利用成纖維細胞靶向性活體鄰近標記試劑開展實驗，發現Tim4?組織駐留巨噬細胞可通過直接吞噬作用，調控Pi16?Dpp4?Ly6c?成纖維細胞的種群動態變化，形成ILC2驅動的正向信號與巨噬細胞介導的負向反饋之間的動態平衡。最后，研究發現ILC2–Pi16?Dpp4?Ly6c?成纖維細胞微環境會在胰腺癌變早期發生擴增，并在局部包裹胰腺上皮內瘤變（PanIN）病灶。譜系示蹤小鼠實驗證明，Pi16?Dpp4?Ly6c?成纖維細胞是特定癌相關成纖維細胞（CAF）亞型的高效前體細胞庫。同時，胰腺導管腺癌（PDAC）原位模型實驗表明，ILC2缺陷會導致腫瘤微環境中癌相關成纖維細胞的密度顯著降低。

論文截圖

成纖維細胞是一類存在于幾乎所有器官中的組織駐留異質性細胞群，參與維持組織結構、器官穩態、介導炎癥反應及組織修復等生物學過程。反之，成纖維細胞功能失調會誘發纖維化疾病，并推動腫瘤發生發展?；|微環境可適配不同器官部位的特異性特征，同時響應各類生理及病理信號。隨著學界對穩態及病理狀態下基質細胞多樣性的認知不斷深入，關于成纖維細胞起源發育的相關問題再次成為研究熱點。一類特異性表達Pi16、Dpp4、Ly6c1基因的成纖維細胞亞群，廣泛存在于多種器官的生理穩態及疾病狀態中，但該細胞群的原位維持機制及其生物學、病理學功能目前尚不明確。

以2型固有淋巴細胞（ILC2）為代表的組織駐留淋巴細胞，是維持組織穩態的重要調控介質。ILC2定植于黏膜屏障的上皮干細胞微環境中，可直接調控上皮細胞的生物學功能。此外，ILC2分泌的白介素?13（IL?13）能夠激活成纖維細胞、誘導組織纖維化；同時，上皮細胞或成纖維細胞分泌的細胞因子（包括損傷相關警報素IL?33）可直接激活ILC2。據此推測，局部成纖維細胞與ILC2的相互作用可形成正反饋環路，是組織纖維化發生的核心基礎。但目前關于ILC2在生理穩態、炎癥消退及腫瘤發生過程中的具體功能，仍存在大量研究空白。

胰腺外分泌部主要由腺泡上皮細胞和導管上皮細胞構成，負責合成分泌消化酶，是胰腺的主體結構。胰腺內的各類成纖維細胞亞群可實現原位自我維持，并參與損傷誘導的炎癥反應。應激或壞死的成纖維細胞可釋放IL?33，同時伴隨其他損傷相關分子模式（DAMPs）的釋放。但目前尚不明確，局部成纖維細胞的組成特征如何調控機體的急性損傷應答。此外，在胰腺導管腺癌（PDAC）中，分子表型和功能各異的癌相關成纖維細胞（CAF）亞群發揮著關鍵作用，但其細胞起源與發育機制仍存在諸多未解之謎。

本研究采用雙光子顯微鏡對IL13^tdTom/+ IL33^Cit/+小鼠胰腺組織進行成像，觀察2型固有淋巴細胞（ILC2）與IL-33分泌細胞的解剖定位關系（圖1A、附圖S1A）。研究預先用IL-33處理小鼠，用以增強IL-13-tdTomato熒光信號，保障ILC2可被清晰成像觀測。

既往研究報道ILC2可分布于胰島及周邊大血管周圍，但本研究結果顯示，IL-13細胞主要富集在胰腺實質外周的間質隔膜與被膜組織中。此外，研究者發現IL-33細胞同樣定植于該富膠原間質微環境中，并與IL-13細胞發生共定位（附圖S1B）。

附圖S1.胰腺間質微環境中2型固有淋巴細胞（ILC2s）與IL-33?陽性成纖維細胞共定位。

由于雙光子顯微鏡存在成像深度限制，本研究進一步對大范圍組織切片開展多重免疫熒光成像分析。本研究通過Gata3陽性、CD3陰性的表型特征鑒定胰腺ILC2（圖1B），成像結果與雙光子觀測結果一致：絕大多數胰腺ILC2分布于隔膜及被膜間隙，與IL-33陽性細胞緊密相鄰；且這類IL-33陽性細胞可表達成纖維細胞標志物平足蛋白（Pdpn）（附圖S1C、參考文獻1、20）（圖1C、附圖S1D）。僅有少部分ILC2分布于血管外膜、胰腺實質或胰島周圍。

此外，本研究對胰腺透明化樣本進行三維成像，結果顯示在無任何處理的穩態小鼠中，胰腺外分泌部被膜區域同樣存在ILC2分布（圖1D、附圖S1E、視頻S1）。

對未處理小鼠的胰腺組織進行流式細胞術檢測，結果顯示絕大多數IL-33細胞共表達平足蛋白（Pdpn）與泛成纖維細胞標志物血小板衍生生長因子受體α（PDGFRα）（圖1E、1F、附圖S1F），證實這類細胞為成纖維細胞。另有小部分IL-33細胞為CD45-CD31-Pdpn^high PDGFRα的類間皮細胞。IL-33蛋白主要富集于Pdpn陽性細胞的細胞核內，與其警報素細胞因子的功能特性一致（附圖S1G）。

本研究通過對小鼠尾靜脈注射PE標記的抗CD45.2抗體，利用流式細胞術分析胰腺組織駐留免疫細胞組分（圖1G、附圖S1H）。結果顯示，表型為CD45+CD3-B220-NK1.1-Lineage-CD127+Gata3+的ILC2幾乎全部為胰腺組織駐留細胞。

本研究同時檢測到少量組織駐留型Gata3陽性Th2細胞（附圖S1I）。無論在磷酸鹽緩沖液（PBS）處理組還是IL-33處理組小鼠胰腺中，ILC2均是IL-13陽性細胞的主要細胞亞群（附圖S1J）。與之相反，B細胞等循環免疫細胞均可被CD45.2抗體有效染色標記。

在髓系細胞層面，本研究在胰腺組織中鑒定出組織駐留巨噬細胞和樹突狀細胞（附圖S1H）。多重免疫熒光結果證實，F4/80?Lyve-1?巨噬細胞同樣定植于胰腺間質組織中（附圖S1K）。此外，維A酸相關孤獨受體γt（RORγt）陽性的3型固有淋巴細胞（ILC3）主要分布于胰腺引流淋巴結，在PBS處理及IL-33處理小鼠的胰腺組織中幾乎檢測不到（附圖S1L）。

綜上，ILC2屬于胰腺組織駐留免疫細胞。無論是生理穩態狀態，還是IL-33誘導的炎癥狀態下，ILC2均定位于胰腺外分泌部的特異性解剖微環境中，并與IL-33陽性成纖維細胞穩定共定位（圖1H）。

圖1.ILC2與IL-33陽性成纖維細胞在胰腺間質微環境中共定位。主要富集于胰腺實質周圍的間質隔膜及被膜組織。

組織微環境內的細胞間交流極大依賴于細胞的空間鄰近度與直接接觸。盡管ILC2與Pi16?Dpp4?Ly6c?成纖維細胞之間不存在直接物理相互作用，但在炎癥狀態下，Tim4組織駐留巨噬細胞可與成纖維細胞發生接觸，并通過吞噬作用限制快速增殖的Pi16?Dpp4?Ly6c?成纖維細胞數量。ILC2分泌的IL-13雖可促進Pi16?Dpp4?Ly6c?成纖維細胞的早期增殖，但ILC2同時能夠抑制Col15a1?Eng?Ly6c?成纖維細胞的數量，該過程可能通過IL-6家族細胞因子與組織駐留巨噬細胞介導的間接機制實現。

這種雙重調控功能進一步說明，ILC2在胰腺成纖維細胞微環境的穩態平衡中發揮核心作用，對急性組織損傷修復與組織穩態維持具有重要意義。既往研究已在解剖位置獨特的胰島及血管周圍微環境中發現胰腺ILC2，但這類ILC2僅占胰腺總ILC2的小部分。在穩態小鼠胰腺中，ILC2屬于數量相對較少的免疫細胞亞群，但本研究發現，ILC2–Pi16?Dpp4?Ly6c?成纖維細胞微環境可在腫瘤前體病變周圍發生顯著擴增。

值得注意的是，現有研究表明ILC2在胰腺癌中既可發揮促腫瘤作用、也可發揮抗腫瘤作用，提示目前學界對胰腺ILC2的功能認知仍不完整。盡管如此，慢性胰腺炎、胰腺導管腺癌等胰腺外分泌部病變均伴隨顯著的基質反應，且基質重塑可推動疾病進展。本研究證實，Pi16?Dpp4?Ly6c?成纖維細胞是胰腺導管腺癌中癌相關成纖維細胞的重要組成亞群。因此，闡明ILC2-成纖維細胞調控軸在疾病進展全程的激活機制，具有研究價值。

示意圖: 2 型固有淋巴細胞（ILC2）調控胰腺中成纖維細胞的生物學行為。ILC2 與Pi16?Dpp4?Ly6c?成纖維細胞共定位于胰腺外分泌部的間質及被膜微環境。ILC2 分泌的 IL?13 可激活Pi16?Dpp4?Ly6c?成纖維細胞；該類細胞能夠分化為胰腺實質內 Eng?Col15a1?成纖維細胞。這一 ILC2?成纖維細胞調控軸，在生理穩態條件下維持組織中成纖維細胞的數量水平；急性損傷后促進成纖維細胞再生，并且在腫瘤階段影響癌相關成纖維細胞（CAF: Cancer-Associated Fibroblast）的分化形成與細胞豐度。

ILC2調控成纖維細胞核心機制

•共定位與激活?：ILC2 與表達?Pi16、Dpp4、Ly6c?基因的成纖維祖細胞共同定位于外分泌胰腺的間質區域。當成纖維細胞釋放“警報素"?IL-33?時，會特異性激活 ILC2。

?•關鍵信號分子?：激活后的 ILC2 分泌?IL-13?，這是刺激 Pi16+ 成纖維祖細胞增殖并分化為?Col15a1+ 成纖維細胞?的關鍵因子，從而維持胰腺成纖維細胞的基線數量。

•?動態平衡調節?：該過程存在負反饋機制，如?Tim4+組織駐留巨噬細胞?可能通過直接吞噬作用，限制成纖維細胞的過度增殖，確保微環境動態平衡。??

總之，研究的突破性在于揭示ILC2（2 型固有淋巴細胞）作為胰腺成纖維細胞的“總指揮官"?，通過特定信號通路調控成纖維祖細胞微環境，維持器官穩態并參與疾病修復。研究結果為理解胰腺炎和胰腺癌的發病機制提供了新視角，也為相關疾病的治療開辟了新靶點。

為研究Tim4+組織駐留巨噬細胞?的功能，研究者采用三次腹腔注射抗CSF1R抗體來清除Tim4+組織駐留巨噬細胞?。荷蘭Liposoma的巨噬細胞清除劑氯膦酸二鈉脂質體Clodronate Liposomes，氯膦酸鹽脂質體，廣泛用于體內單核巨噬細胞清除。產品頻頻登刊Cell，Nature和Science，助力突破發現。如需訂購，可以隨時聯系。技術支持可以聯系大中華代理商靶點科技（Target Technology），專業技術團隊給您單核巨噬細胞清除提供整套解決方案。

原始文獻

Yip T, Stockis J, Simpson C, et al. ILC2s regulate a fibroblast progenitor niche in the pancreas. Science. 2026;393(6806):eaea5113. DOI:10.1126/science.aea5113