2026年7月16日，由斯坦福大學Katrin I. Andreasson教授研究團隊，在國際頂尖期刊Science在線發表題為：Restored clearance of senescent neutrophils by tissue-resident macrophages limits organ aging的論文。研究發現組織駐留巨噬細胞的EP2信號通過調控衰老中性粒細胞的清除過程，成為全身器官衰老的核心調控通路。

衰老會破壞全身各器官系統的組織穩態。本研究發現，組織駐留巨噬細胞通過清除衰老中性粒細胞的功能受損，成為介導年齡相關性器官衰退的核心調控細胞，而該過程受免疫調節性前列腺素E2（PGE2）受體EP2調控。老年小鼠中抑制組織駐留巨噬細胞EP2信號，可維持細胞年輕的線粒體功能狀態，有效延緩認知衰退、體弱、肌少癥、肥胖、心功能損傷及全身性炎癥。血漿蛋白質組學分析表明，肝臟是衰老相關免疫改變的主要來源；抑制組織駐留巨噬細胞EP2信號可恢復中性粒細胞胞葬作用，阻斷鄰近細胞的旁分泌應激。研究同時在衰老及病變的人體組織中檢測到組織駐留巨噬細胞EP2表達上調與衰老中性粒細胞蓄積。藥物抑制EP2可恢復年輕狀態的中性粒細胞清除能力，證實組織駐留巨噬細胞胞葬功能受損是衰老過程中器官衰退的可逆驅動因素。

論文截圖

Prostaglandin E2 (PGE2)：前列腺素E2，是一種重要的脂質信號分子，屬于前列腺素家族成員，在體內由花生四烯酸經環氧合酶（COX）途徑合成。它在多種生理和病理過程中發揮調節作用，包括：

• 炎癥反應：促進血管擴張、增加血管通透性，是發熱和疼痛的重要介質。

• 血小板功能調控：抑制血小板聚集（與血栓素A2（TXA2）作用相反）。

• 免疫調節：調節T細胞、巨噬細胞等免疫細胞的活性。

• 造血調控：在骨髓微環境中參與造血干細胞和祖細胞的增殖與分化調控。

PGE2（前列腺素E2）有四種主要受體，均屬于G蛋白偶聯受體（GPCR）家族。EP2受體主要通過偶聯Gs蛋白，激活腺苷酸環化酶，使細胞內cAMP水平升高，從而介導PGE2的多種生物學效應。在不同細胞類型中，EP2信號通路參與調控炎癥反應、血管舒張、免疫抑制、骨代謝以及造血干細胞/祖細胞的增殖和分化等過程。

引言

衰老會伴隨多器官同步性功能衰退，但介導該過程的細胞驅動機制尚不明確。組織駐留巨噬細胞是一類長壽命細胞，占人體主要器官巨噬細胞總量的60%至90%，可通過胞葬作用清除凋亡細胞與衰老細胞，維持機體組織穩態。中性粒細胞是人體內生成數量最多、壽命最短的白細胞，人體每日生成量超千億，需要依靠組織駐留巨噬細胞持續清除；未被及時清除的衰老中性粒細胞會釋放蛋白酶和胞外誘捕網，造成組織損傷并加速衰老進程。組織駐留巨噬細胞可表達前列腺素E2（PGE2）受體EP2，該受體可在衰老過程中抑制巨噬細胞的代謝與吞噬功能。目前，組織駐留巨噬細胞胞葬功能受損是否會導致衰老中性粒細胞蓄積、進而促進器官衰老，以及抑制EP2信號通路能否修復這一過程，尚不明確。

原理

本研究分別通過基因手段（組織駐留巨噬細胞特異性EP2敲除）與藥物手段，選擇性降低老年小鼠組織駐留巨噬細胞的EP2信號通路，探究組織駐留巨噬細胞功能異常對全身器官衰老的影響。組織駐留巨噬細胞是維持組織穩態的長效屏障，EP2是可控的干預靶點，其活性在衰老巨噬細胞中顯著上調，進而抑制巨噬細胞的代謝與吞噬功能。本研究結合基因干預與藥物干預兩種互補手段，驗證恢復組織駐留巨噬細胞功能是否能夠逆轉器官衰老，并明確受影響的胞葬作用底物。同時，該研究設計明確了EP2在組織駐留巨噬細胞中的分子作用環節，并將研究結論拓展至人體衰老組織。

結果

在老年小鼠中，組織駐留巨噬細胞特異性EP2敲除可恢復線粒體功能與免疫穩態，并將認知衰退、身體衰弱、肌少癥、脂肪堆積及心功能障礙逆轉至年輕水平。血漿蛋白質組學研究證實，肝臟是衰老相關免疫改變的主要來源。小鼠肝臟單細胞RNA測序及多器官流式細胞檢測結果顯示，衰老過程中多個具備胞葬功能的器官均會蓄積CXCR4+衰老中性粒細胞。這類細胞呈現衰老相關分泌表型、DNA損傷應答激活、細胞周期抑制因子上調、中性粒細胞胞外誘捕網形成及抗凋亡特征，而EP2敲除可有效清除這類衰老中性粒細胞。肝臟多重成像檢測發現，衰老中性粒細胞周邊的實質細胞存在旁分泌應激反應。離體胞葬實驗表明，相較于凋亡細胞，衰老組織駐留巨噬細胞清除衰老中性粒細胞的能力受損最為嚴重，而EP2敲除或藥物拮抗均可恢復該吞噬功能。機制研究證實，EP2信號會抑制組織駐留巨噬細胞通過整合素錨定衰老中性粒細胞，阻礙后續的細胞吞噬過程。人肝臟與心臟樣本數據分析顯示，衰老人體的組織駐留巨噬細胞同樣存在EP2表達上調、衰老中性粒細胞富集以及巨噬細胞-中性粒細胞相互作用減弱的保守特征。

發現

本研究證實，組織駐留巨噬細胞的EP2信號通過調控衰老中性粒細胞的清除過程，成為全身器官衰老的核心調控通路。該研究將衰老重新定義為細胞主動清除功能失效，而非被動的組織退化。隨著年齡增長，中性粒細胞會獲得衰老相關特征，并通過兩種協同機制蓄積并誘發組織損傷：一是細胞自身脫顆粒與胞外誘捕網生成，二是對鄰近實質細胞產生外源性旁分泌應激。藥物抑制EP2可恢復組織駐留巨噬細胞的胞葬能力，促進衰老中性粒細胞的清除，說明靶向拮抗EP2是治療年齡相關性器官損傷與功能衰退的可行干預策略。

敲除或抑制EP2可恢復組織駐留巨噬細胞對衰老中性粒細胞的清除能力，進而抑制器官衰老。

(上圖)在衰老的組織駐留巨噬細胞中，EP2 信號通路會抑制：（1）清除過程所需的整合素與衰老中性粒細胞配體的結合；（2）衰老中性粒細胞向吞噬溶酶體的內化吞噬，進而導致衰老中性粒細胞蓄積、（3）發生脫顆粒與中性粒細胞胞外誘捕網形成，并（4）對鄰近實質細胞產生旁分泌應激，（5）最終共同驅動器官衰老。

(下圖)敲除或抑制 EP2 可恢復：（1）整合素介導的細胞相互作用與（2）吞噬溶酶體吞噬功能，從而抑制（3）細胞脫顆粒與中性粒細胞胞外誘捕網形成、（4）旁分泌應激以及（5）器官衰老。

注：NETosis：中性粒細胞胞外誘捕網形成；AC：腺苷酸環化酶；PKA：蛋白激酶 A；TFs：轉錄因子；TRMs：tissue-resident macrophages (組織駐留巨噬細胞)；Prostaglandin E2 (PGE2) ：前列腺素E2；Prostaglandin E2 (PGE2) receptor EP2：前列腺素E2受體EP2。

總之，研究揭示組織駐留巨噬細胞EP2信號是全身多器官衰老的核心調控通路，衰老本質并非組織被動退化，而是巨噬細胞主動清除衰老中性粒細胞功能失效；衰老中性粒細胞通過自身毒性釋放、旁分泌細胞應激兩條途徑協同造成多器官損傷；EP2 藥物拮抗具備抗衰老轉化潛力，可作為改善年齡相關多器官功能衰退的新型治療靶點。

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關聯研究

2026年1月21日，美國約翰霍普金斯大學Erika L.Pearce、DanielJ.Puleston團隊，在國際頂尖期刊Nature (IF:69.504)發表了題為The transition from monocyte to tissue-resident macrophage requires DHPS" 的研究性論文。 該研究實, 脫腐胺合成酶(Deoxyhypusine synthase:DHPS)是單核細胞向組織駐留巨噬細胞(Tissue-resident macrophage:RTM)分化及維持所必需的關鍵酶。《Nature》：巨噬細胞組織駐留的開關-DHPS - 最新進展 - 資訊中心 - ClodronateLiposomes - Inventor and worldwide provider of Clodronate Liposomes: 荷蘭Liposoma中國

原始文獻

Yuting Jessy Tan et al.,Restored clearance of senescent neutrophils by tissue-resident macrophages limits organ aging. Science 393,eaea3075(2026).DOI:10.1126/science.aea3075