血小板輸注是治療嚴重血小板減少癥患者的關鍵救命手段。目前，血小板制劑主要依賴于志愿獻血者的全血捐獻。健康獻血者的有限可及性、血小板短暫的保質期及其易受污染的特性，共同對血小板供應構成了重大制約。此外，許多患者需要反復輸注血小板，進一步加劇了現有的供需失衡。近年來，干細胞研究和再生醫學的飛速發展為解決臨床血小板短缺問題帶來了創新思路。具體而言，利用干細胞誘導分化和細胞重編程技術，已能夠在體外生成巨核細胞（MKs）和血小板，為滿足日益增長的血小板產品需求提供了一條有前景的解決方案。

直接譜系重編程技術能夠促進生成適用于細胞治療應用的所需細胞類型。多項研究表明，特定轉錄因子（TFs）的過表達可將小鼠或人源體細胞重編程為造血干細胞和祖細胞（HSPCs）、紅系祖細胞以及巨核細胞（MKs）。然而，基于轉錄因子的重編程方法需要進行基因操作，這引發了安全性顧慮，并阻礙了其臨床應用。相比之下，具有顯著優勢的小分子化合物可以替代轉錄因子，將體細胞轉化為所需細胞，包括誘導多能干細胞（iPSCs）、造血干細胞和祖細胞（HSPCs）、內胚層祖細胞、神經元和心肌細胞。此前報道過，由四種小分子[4M；Bix01294、RG108、PD0325901和丙戊酸（VPA）]組成的特定組合，能夠驅動臍血成紅細胞重編程為可生成血小板的巨核細胞。這一發現促使探索，是否可以將數量更豐富且在臨床上更易獲取的T細胞，通過化學重編程方法獲得巨核細胞命運。T細胞是體外生成巨核細胞的理想起始材料，在臍血或外周血單核細胞中占比達40%–70%。通過化學重編程將T細胞轉化為巨核細胞，為安全高效地生產血小板提供了一種可行的種子細胞來源。

在本研究中，研究者觀察到，最初能成功將成紅細胞轉化為巨核樣細胞的4M小分子組合，在誘導CD3? T細胞化學重編程為誘導巨核細胞（iMKs）時效率相對較低。通過高通量小分子篩選，對重編程方案進行了優化，并發現Janus激酶1（JAK1）抑制劑AZD4205能夠增強T細胞向iMKs的化學重編程效率。T細胞來源的iMKs表現出典型的巨核細胞特征和功能。單細胞RNA測序（scRNA-seq）揭示了iMKs的異質性，鑒定出不同的iMK亞群，包括循環偏向、免疫偏向和產血小板偏向的巨核細胞。偽時間分析進一步描繪了這種異質性背后的不同發育路徑。在功能上，iMKs在體外可生成前血小板結構，并釋放血小板樣顆粒。體內移植實驗進一步證實，輸注至血小板減少癥小鼠體內的iMKs，能夠向外周血中釋放功能性人血小板。

實驗設計：

實驗原理：

在輸注誘導巨核細胞（iMKs）前，先用Clodronate Liposomes氯膦酸脂質體清除小鼠體內的巨噬細胞。

為什么要清除巨噬細胞？

在細胞移植研究中，清除受體小鼠的巨噬細胞是一個常見策略，主要基于以下考量：

1.減少免疫清除：巨噬細胞是重要的吞噬細胞，會識別并清除輸注的外來細胞（如人源iMKs）。提前清除它們，可以延長輸注細胞在體內的存活時間，提高移植效率。

2.改善移植微環境：巨噬細胞參與炎癥反應，清除后可能為輸注細胞創造一個更友好的“歸巢"和分化微環境。

3.標準化實驗條件：通過藥物清除，可以減少個體間巨噬細胞水平的差異，使實驗結果更具可比性。

關于氯膦酸鹽脂質體ClodronateLiposomes：

•工作原理：ClodronateLiposomes里面的氯膦酸二鈉被包裹在脂質體中，注射后會被巨噬細胞特異性吞噬。脂質體在細胞內被消化后，釋放高濃度的氯膦酸二鈉，從而誘導巨噬細胞凋亡，實現清除目的。

•供應商：荷蘭Liposoma 公司（荷蘭阿姆斯特丹）。

•貨號：CP-005-005

•品名：ClodronateLiposomes&Control liposomes

巨噬細胞清除劑在化學誘導重編程T細胞向巨核細胞的應用原理，參考文獻信息如下。

論文信息：

論文題目：Efficient chemical reprogramming of human T cells into functional megakaryocytes and platelets

期刊名稱：Science Advances

時間期卷：Vol 12, Issue29(2026)

在線時間：2026年7月15日

DOI: 10.1126/sciadv.aeb31