SPDP-Val-Cit-PAB-PNP（SPDP-纈氨酸-瓜氨酸-PAB-對硝基苯酚）

SPDP-Val-Cit-PAB-PNP 是一種可裂解的ADC（抗體-藥物偶聯物）雙功能連接子，集成了硫醇反應性偶聯、組織蛋白酶B響應性酶切和對硝基苯酚活性酯三大核心功能于一體。

外觀為白色至淡黃色固體，純度≥95%（HPLC），CAS號3047198-18-2（另有CAS 159857-81-5），分子式C??H??N?O?S?，分子量741.84。需在-20℃以下避光、干燥保存，避免反復凍融，保質期約1年。溶于DMSO、DMF、DCM等有機溶劑。

基本組成

SPDP（N-琥珀酰亞胺基-3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯） 是硫醇特異性共價連接基團，能夠與蛋白質（抗體）上的半胱氨酸殘基的巰基（-SH）發生取代反應，形成穩定的二硫鍵（-S-S-）。該二硫鍵在血液循環中保持穩定，但進入細胞后可被胞內高濃度谷胱甘肽（GSH，約2-10 mM）還原斷裂，實現第一重可控釋放。

Val-Cit（纈氨酸-瓜氨酸二肽） 是蛋白酶可切割序列，被組織蛋白酶B（Cathepsin B）特異性識別并切割。組織蛋白酶B主要存在于溶酶體中，因此Val-Cit序列確保藥物僅在靶細胞被內吞進入溶酶體后才被釋放，極大降低了系統毒性。這是第二重酶響應性可控釋放。

PAB（對氨基芐基） 是經典的自消除間隔臂，連接藥物與Val-Cit二肽。在Val-Cit被組織蛋白酶B切割后，PAB發生1,6-自消除反應，釋放出游離的藥物分子，無需額外酶參與。

PNP（對硝基苯基碳酸酯） 是優良的離去基團，其碳酸酯鍵極易受到親核試劑（如伯胺-NH?）的攻擊，從而與藥物分子上的氨基高效偶聯，形成穩定的氨基甲酸酯鍵。PNP的高反應活性使偶聯條件溫和、效率高。

核心功能

第一，SPDP端提供硫醇特異性偶聯能力，可與抗體上的還原態半胱氨酸巰基高效反應，形成二硫鍵連接，偶聯位點明確、反應專一。

第二，Val-Cit-PAB提供雙重可裂解釋放機制。第一重：SPDP二硫鍵在胞內還原環境（GSH）下斷裂；第二重：Val-Cit被溶酶體中的組織蛋白酶B切割，隨后PAB自消除釋放游離藥物。雙重機制確保藥物僅在靶細胞內精準釋放。

第三，PNP碳酸酯端提供高活性胺基反應性，可與含伯胺的藥物分子（如MMAE、MMAF、DM1等）在溫和條件下高效偶聯，偶聯效率遠高于普通NHS酯。

第四，整體設計兼顧了血漿穩定性與胞內高效釋放。Val-Cit-PAB序列在血漿中極其穩定（半衰期長），不會發生提前釋放，這是其相比非可裂解連接子的較大優勢之一。

主要應用

一是ADC藥物合成。SPDP-Val-Cit-PAB-PNP是構建ADC藥物的黃金標準連接子之一。首先，SPDP端與抗體的半胱氨酸反應，將連接子固定在抗體上；然后，PNP端與含伯胺的細胞毒性藥物（如MMAE）反應，完成藥物偶聯。最終得到的ADC在血液循環中穩定，被靶細胞內吞后在溶酶體中通過Cathepsin B切割釋放活性藥物。

二是可裂解生物偶聯。利用SPDP與抗體巰基的專一性反應，實現抗體的定點偶聯，再通過PNP與藥物胺基反應，構建均一性高的ADC產品。相比隨機偶聯（如賴氨酸偶聯），SPDP定點偶聯的DAR值（藥物抗體比）更均一，藥代動力學更可控。

三是蛋白質標記與修飾。SPDP端可與任何含游離巰基的蛋白質反應，PNP端可與含伯胺的熒光探針、生物素等反應，實現蛋白質的雙功能標記。

四是藥物釋放機制研究。利用Val-Cit-PAB的酶切特性，研究溶酶體內藥物釋放動力學，優化ADC的連接子設計。

五是PROTACs合成。作為連接子將E3泛素連接酶配體與靶蛋白配體連接，Val-Cit的可裂解特性可用于研究PROTAC的降解機制。

注意事項

僅供科研使用，不可用于人體實驗或臨床治療。操作時避免與皮膚和眼睛直接接觸，遵守實驗室安全操作規程。PNP碳酸酯對水分敏感，需在干燥環境中儲存和使用。SPDP二硫鍵對還原劑敏感，避免與DTT、TCEP等同時存放。

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