替爾泊肽（Tirzepatide）作為雙靶點長效GLP-1/GIP受體激動劑多肽類藥物，在液態(tài)環(huán)境中易發(fā)生水解、聚集及脫酰胺降解。冷凍干燥是其保證長期穩(wěn)定性的核心工藝。以下從處方篩選、凍干曲線設(shè)計及關(guān)鍵質(zhì)控點三方面，系統(tǒng)闡述替爾泊肽凍干粉針的工藝開發(fā)思路。

一、處方設(shè)計要點

替爾泊肽屬熱敏性長鏈多肽，凍干處方需在抑制冷凍濃縮pH漂移、防止冰-液界面吸附變性及維持干燥態(tài)空間構(gòu)象三個維度進行賦形劑配伍：

活性成分：替爾泊肽（Tirzepatide），典型規(guī)格2.5 mg～15 mg/瓶，用注射用水溶解。

緩沖體系：PBS或L-組氨酸緩沖液，pH控制在6.8～7.4。組氨酸在冷凍濃縮過程中pH漂移較小，更適合對酸堿敏感的多肽體系。

凍干保護劑（非晶態(tài)骨架劑）：優(yōu)選海藻糖或蔗糖，用量通常為API質(zhì)量的5～20倍（w/w）。海藻糖玻璃化轉(zhuǎn)變溫度較高、吸濕性低，能有效通過"水替代假說"與多肽形成氫鍵網(wǎng)絡(luò)，維持二級結(jié)構(gòu)。

晶態(tài)填充劑：適量甘露醇（5％～8％ w/v）或甘氨酸，提供凍干餅機械強度，改善外觀及復(fù)溶性，防止塌陷與噴粉。注意甘露醇比例過高可能誘導(dǎo)相分離，建議海藻糖:甘露醇=2:1～3:1。

等滲調(diào)節(jié)劑：氯化鈉0.4％～0.9％（w/v），調(diào)節(jié)復(fù)溶后滲透壓。

表面活性劑（可選）：聚山梨酯80（PS80）0.01％～0.02％，可競爭性吸附于冰-液界面，抑制多肽界面誘導(dǎo)變性及聚集。

典型參考處方（每瓶）：替爾泊肽 10 mg + 海藻糖 60 mg + 甘露醇 20 mg + 磷酸氫二鈉/磷酸二氫鈉適量（調(diào)pH 7.0～7.2）+ 氯化鈉 4.5 mg，用注射用水定容至1.0～2.0 mL，經(jīng)0.22 μm除菌過濾后半壓塞灌裝。

二、凍干工藝方案設(shè)計

以5 mL管制西林瓶、裝量1.5 mL為例，推薦三段式凍干曲線：

1、預(yù)凍

擱板以1℃/min降溫至-40℃～-45℃，維持≥3 h，確保產(chǎn)品溫度低于共晶點10℃～15℃。可增設(shè)退火（Annealing）：回升至-15℃～-10℃保溫1～2 h，促進冰晶生長及甘露醇結(jié)晶，再降至-40℃維持2 h，有利于縮短一次干燥時間并改善批內(nèi)均一性。

2、一次干燥（升華干燥）

開啟真空至腔室壓力10～30 Pa（約0.1～0.3 mbar），擱板程序升溫：-30℃→-25℃→-18℃（分段臺階式或斜坡升溫），產(chǎn)品溫度須始終低于塌陷溫度Tc（替爾泊肽+海藻糖體系Tc一般-28℃～-20℃，建議控溫≤-22℃），維持18～28 h至壓強升趨于零，表明90％以上自由水已升華。

3、二次干燥（解析干燥）

擱板以0.2～0.5℃/min升至15℃～30℃，維持6～10 h，極限真空≤10 Pa。終點判定：壓力升速率<0.5 Pa/min 或卡爾費休在線/離線檢測殘留水分≤1％～3％。

4、壓塞與出箱

充高純氮氣或維持真空壓塞，鋁蓋軋封，避光冷藏或選擇性常溫貯存。

三、關(guān)鍵質(zhì)量控制與常見缺陷規(guī)避

外觀：合格品為完整、潔白、微疏松餅狀，無塌陷、裂縫或噴粉。塌陷多因一次干燥板溫過高或真空突升，需依Tg'重新標(biāo)定安全窗口。

復(fù)溶性：合格品應(yīng)在30 s內(nèi)溶解，溶液澄清無色、無可見異物。復(fù)溶遲緩常與甘露醇結(jié)晶不良或二次干燥過度有關(guān)。

殘留水分：建議≤2％，過高會加速多肽水解與聚集。

有關(guān)物質(zhì)/活性：加速（40℃/75％RH，6個月）條件下，有關(guān)物質(zhì)增幅及生物活性保留率應(yīng)符合注冊標(biāo)準(zhǔn)，必要時微調(diào)保護劑比例或添加抗氧化劑（如甲硫氨酸）。

四、結(jié)語

替爾泊肽凍干制劑的開發(fā)需在"充分保護多肽構(gòu)象"與"獲得良好物理外觀/可工業(yè)化周期"間取得平衡。通過海藻糖/蔗糖+甘露醇復(fù)配保護體系，配合帶退火的預(yù)凍及嚴(yán)格控溫控壓的一次/二次干燥曲線，可實現(xiàn)高活性、低水分、外觀優(yōu)良的凍干產(chǎn)品，為GLP-1類多肽藥物的產(chǎn)業(yè)化提供參考范式。

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