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Nature 子刊：鐵死亡，有著抗腫瘤的 “十八般武藝“！| MCE

閱讀：200 發布時間：2026-1-21

MCE 抑制劑_2026-01-08_Nature 子刊：鐵死亡，缺乏預測性標志物的 “它“，有著抗腫瘤的 “十八般武藝“！

本期：鐵死亡！帶您深刻了解這一與眾不同的細胞死亡方式，你不清楚的鐵死亡標志物？誘導鐵死亡的癌癥治療策略？咱們一步步看~

Section.01

鐵死亡：獨特的，

細胞代謝性死亡

Nature 子刊：鐵死亡，有著抗腫瘤的 “十八般武藝“！| MCE

鐵死亡，一種由鐵依賴性 (磷脂) 脂質過氧化驅動的受調控細胞死亡形式。2012 年由 Stockwell 及其同事描述，已被廣泛認可，在植物、真菌和動物中普遍存在^[1]。

與細胞凋亡、細胞焦亡或細胞壞死性凋亡等其他細胞死亡形式不同，鐵死亡的獨特之處在于它沒有啟動信號 (要么沒有與特定生理觸發因素相關聯的明確激活信號,要么這種信號尚未被發現)，而是依賴于脂質過氧化和鐵代謝^[2]。

Nature 子刊：鐵死亡，有著抗腫瘤的 “十八般武藝“！| MCE 細胞死亡：

在概念層面上，受調控的細胞死亡通常被細分為兩類。一類是“細胞死亡"（cell suicide），包括細胞凋亡、壞死性凋亡和焦亡等細胞死亡過程——這些過程由信號級聯反應和具有明確發育作用的執行蛋白驅動。另一類是“細胞破壞"（cell sabotage），包括鐵死亡，可能還有銅死亡和二硫化物死亡。這一類描述的是由代謝失衡引發的細胞死亡形式，其中執行蛋白的作用尚不明確^[1]。

鐵死亡一直受到多種通路如 System xc^--GSH-GPX4 途徑、鐵代謝途徑、脂代謝途徑、甲羥戊酸途徑，FSP1-CoQ10 和 GCH1-BH4 等的影響, 當這些過程受損時,鐵死亡就會發生。

Nature 子刊：鐵死亡，有著抗腫瘤的 “十八般武藝“！| MCE 點擊下載：完整版鐵死亡和其他程序性細胞死亡信號通路圖和鐵死亡研究指南

Nature 子刊：鐵死亡，有著抗腫瘤的 “十八般武藝“！| MCE

圖 1. 鐵死亡相關的部分信號通路及調控化合物^[2]。

A. System xc^--GSH-GPX4 信號軸抑制鐵死亡。Erastin，RSL3，ML210 等化合物可抑制該信號通路，從而激活鐵死亡。B. FSP1-CoQ10 通路通過將 CoQ10 還原為泛醇并催化 CoQ10 的再生而抑制鐵死亡。iFSP1，icFSP1 等 FSP1 抑制劑可誘導鐵死亡。C. GCH1-BH4-DHFR 通路可控制 BH4 (抗氧化劑) 的內源性產生以及異常磷脂過氧化，從而抑制鐵死亡。Methotrexate 可抑制 DHFR 從而誘導鐵死亡。D. 甲羥戊酸 (Mevalonate) 途徑的中間體如 7-DHC 和角鯊烯可抑制鐵死亡。他汀類藥物對 HMG-CoA還原酶的抑制作用可降低 7-DHC 水平，激活鐵死亡。AY9944 對 DHCR7 的抑制作用會增加其底物7-DHC 水平，從而抑制鐵死亡。

Section.02

鐵死亡檢測：生物標志物

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在臨床環境中，確定能夠準確檢測出處于不同細胞死亡過程中的癌細胞的特定生物標志物至關重要。

生物標志物

通常是指能被客觀測量和評價，反映生理或病理過程，以及對暴露或治療干預措施產生生物學效應的指標。根據功能特點的不同，可將與藥物研發相關的生物標志物分為六種類型：1. 診斷性生物標志物 (臨床疾病診斷的重要依據)、預后性生物標志物、預測性生物標志物、藥效學生物標志物 (一種動態評價指標)、安全性生物標志物和監測性生物標志物。其中預測性生物標志物是目前抗腫瘤藥物研發中應用較為廣泛的生物標志物^[3]。

細胞凋亡、壞死性凋亡和細胞焦亡，具有明確的信號傳導級聯反應，并由特定的執行蛋白激活所觸發，這些執行蛋白涉及獨特的蛋白質切割或翻譯后修飾，這些修飾可作為可靠標志來識別每種細胞死亡機制。例如，半胱天冬酶切割是細胞凋亡的標志，混合譜系激酶結構域樣蛋白 (MLKL) 的磷酸化表明是壞死性凋亡，而焦亡蛋白 D 的切割則表示細胞焦亡。這些特定的生化事件為檢測和監測細胞凋亡過程提供了獨特且一致的生物標志物。

相比之下，鐵死亡是由代謝失衡觸發，而非由特定的執行蛋白激活所致。鐵死亡不表現出諸如染色質凝聚或半胱天冬酶 -3 激活等典型的細胞死亡標志。相反，其特征在于線粒體收縮和線粒體嵴減少。以及，鐵死亡依賴于細胞內的鐵離子水平和脂質的過氧化反應，通常伴隨著谷胱甘肽 (GSH) 水平的下降以及脂質過氧化物的積累。鐵死亡通常通過檢測組織或腫瘤樣本中的脂質過氧化副產物 (如 4-羥基壬烯醛 (4-HNE) 和丙二醛) 來確定^[1]。然而，這些指標在與鐵死亡無關的其他氧化應激條件下也可能會產生。

同時，驅動鐵死亡相關通路的代謝改變通常與復雜的細胞過程網絡相互關聯，并導致廣泛的下游效應。這種相互關聯性使得發現特異性和可靠的生物標志物變得復雜^[1]。

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人們已投入大量精力來尋找其他鐵死亡生物標志物，包括 COX2、轉鐵蛋白受體和 Hyperoxidized PRDX3 (過氧化 PRDX3)。盡管 COX2 和轉鐵蛋白受體被認為可用于檢測鐵死亡，但它們在非鐵死亡條件下也會上調，這使其特異性受限。

Hyperoxidized PRDX3 是 PRDX3 的一種翻譯后修飾形式，于 2023 年被 Jin Ye 團隊發現，被認為是鑒定出的鐵死亡特異性標記物，似乎是更具前景。然而，鑒于其最近才被發現，還需要進一步驗證以確認其在實驗和臨床環境中檢測鐵死亡的特異性和可靠性。目前，一種結合多種鐵死亡指標，如 4-HNE、COX2 和 Hyperoxidized PRDX 的多標志物方法被認為是提高檢測準確性的有效策略。

Section.03

靶向鐵死亡：癌癥中的誘導策略

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癌癥治療的復雜性在于腫瘤細胞的“多面生存能力"——它們能逃避免疫攻擊，或產生耐藥性。鐵死亡作為一種新型的程序性細胞死亡方式，為癌癥治療開辟了新的視野。近日，發表在 Nature reviews cancer 的綜述文章 “Decoding ferroptosis for cancer therapy"系統闡述了鐵死亡在癌癥治療中的策略和挑戰^[2]，一起看下！

氧化還原失衡與鐵死亡

KEAP1-NRF2 通路是調控氧化還原平衡的重要通路，在癌癥中發揮雙重作用。在癌癥早期，NRF2 活性對防御氧化損傷有保護作用，降低癌癥發生風險。但在晚期腫瘤中，KEAP1 或 NRF2 的突變導致通路維持高活性，抗氧化能力增強，促進腫瘤存活，使腫瘤細胞對誘導凋亡、鐵死亡等相關治療方式耐受。

例如，肺腺癌的一個遺傳亞群的特征是 KEAP1-NRF2 通路中的突變。與此同時，FSP1 等下游效應子在 KEAP1-NRF2 信號軸中也參與鐵死亡的抵抗，聯合抑制 FSP1 與 NRF2 可以協同誘導鐵死亡，顯示出潛在的聯合治療策略^[4]。

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圖 2. 雙重靶向 NRF2 和 FSP1 是誘導鐵死亡的有效策略^[4]。

A. A549 細胞經 siNRF2 轉染 48 小時后，再用 RSL3 (0.5 μM) 和 iFSP1 (3 μM) 處理 16 小時，通過檢測 LDH 的釋放來評估細胞死亡。B. A549 細胞經 RSL3 (1 μM) 和 iFSP1 (3 μM) 處理 45 分鐘后，使用C-11 BODIPY (2.5 μM) 檢測脂質過氧化水平。

癌癥代謝與鐵死亡

1. 半胱氨酸代謝

在 System xc^--GSH-GPX4 途徑中，半胱氨酸供給會影響 GSH 合成，進而影響 GPX4 對脂質過氧化的抑制作用。而在多種癌癥類型中，p53 或突變的 BAP1 會抑制 SLC7A11 (System xc^- 中負責胱氨酸轉運的功能亞基) 的表達，從而限制胱氨酸的攝取，導致谷胱甘肽耗竭，增強鐵死亡敏感性^[5]。

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圖 3. p53 促進癌細胞鐵死亡^[5]。

A. MEF 細胞經 Erastin (4 μM，8 h) 處理后的顯微鏡圖像。B. Erastin (4 μM，0-24 h) 誘導細胞死亡 (PI 染色)。C. 野生型 MEF 細胞經 Erastin 處理后的透射電鏡圖像。D. MEF 細胞經 Erastin 和不同程序性細胞死亡抑制劑處理 8 小時后細胞死亡百分比。Fer-1: 鐵死亡抑制劑；3-MA: 自噬抑制劑；Necrostatin-1: 壞死性凋亡抑制劑；Z-VAD-FMK：凋亡抑制劑。

2. 脂質代謝

DHCR7 及其底物 7-DHC 在調控癌細胞鐵死亡中發揮重要作用。7-DHC 保護磷脂免受氧化，抑制鐵死亡，增加腫瘤侵襲性 (見圖 1D)，抑制 7-DHC 的生物合成可增強癌細胞對鐵死亡的敏感性，并抑制腫瘤生長。

此外，脂質組學研究發現，KRAS 突變型肺癌中特殊的脂質譜依賴于脂肪酸合成酶 (FASN)，抑制 FASN 可以誘導鐵死亡。同時，在透明細胞腎癌中，HIF-2α 通過促進多不飽和脂肪酸積累使細胞易感于脂質過氧化。缺氧環境下，HIF-1α 增強細胞對鐵死亡的抵抗，靶向 HIF-1α 以改善缺氧并誘導鐵死亡，可為實體瘤提供新的治療策略^[6]。

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圖 4. HIF-1α 通過促進乳酸生成和激活 SLC1A1 驅動實體瘤對鐵死亡的抵抗^[6]。

3. 維生素與微生物代謝物

維生素 K 環氧化物還原酶復合物亞基 1 樣蛋白 1 (VKORC1L1) 可通過還原維生素 K 來對抗脂質過氧化，抑制鐵死亡，且機制獨立于 GSH-GPX4 通路。此外，腸道微生物代謝物如反式 -3- 吲哚丙烯酸 (IDA) 通過 AHR-ALDH1A3 軸抑制鐵死亡，促進結直腸癌的發生。因此，靶向 IDA-AHR-ALDH1A3 軸是一種有前景的結直腸癌治療策略。

癌癥免疫學和鐵死亡

研究表明，鐵死亡通過多種途徑影響癌癥免疫，既可能促進腫瘤逃逸，也能提升免疫治療效果。例如：

鐵死亡細胞釋放 DAMPs 引發壞死性炎癥，從而影響抗腫瘤免疫。
鐵死亡細胞釋放 PGE2，抑制樹突狀細胞和 NK 細胞等細胞的功能，導致免疫逃逸。
活化的 CD8⁺T 細胞可以通過增強癌細胞中的脂質過氧化來促進鐵死亡，具有潛在的抗腫瘤效應。
活化 T 細胞分泌的 IFNγ 下調 System x_c^- 增加腫瘤細胞中的鐵死亡，從而增強 T 細胞介導的抗腫瘤免疫。
GPX4 保護 Treg 細胞免受鐵死亡，其缺失會導致免疫耐受破壞，靶向 GPX4 可增強抗腫瘤防御能力。

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圖 5. 從鐵死亡的角度看腫瘤免疫相互作用^[2]。

Section.04

小結

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今天，小 M 帶著大家一起學習了來自 Nature 子刊的重磅綜述，該綜述探討了鐵死亡在癌癥治療中的潛力和挑戰。文章重點介紹了影響鐵死亡的信號通路、代謝調控及其與癌癥免疫之間的相互作用。同時，提出了激活鐵死亡作為治療策略的兩面性、靶向藥物遞送的必要性以及臨床應用中面臨的挑戰，為未來癌癥研究指明了方向。

文末小提示：置頂公眾號，及時查收小 M 的定期推送喔~

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[1] Mao C, et al. Exploiting metabolic cell death for cancer therapy. Nat Rev Cancer. 2025 Oct 15.

[2] Wahida A, et al. Decoding ferroptosis for cancer therapy. Nat Rev Cancer. 2025 Dec;25(12):910-924.

[3] 生物標志物在抗腫瘤藥物臨床研發中應用的技術指導原則.

[4] Kim, et al. FSP1 confers ferroptosis resistance in KEAP1 mutant non-small cell lung carcinoma in NRF2-dependent and -independent manner. Cell Death Dis. 14, 567 (2023).

[5] Jiang L, et al. Ferroptosis as a p53-mediated activity during tumour suppression. Nature. 2015 Apr 2;520(7545):57-62.

[6] Yang Z, et al. HIF-1α drives resistance to ferroptosis in solid tumors by promoting lactate production and activating SLC1A1. Cell Rep. 2023 Aug 29;42(8):112945.

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