1.研發(fā)背景

甾體類MRAs（螺內(nèi)酯、依普利酮）雖能降低心衰與CKD患者的心血管事件，但高鉀血癥與性激素相關(guān)副作用限制其廣泛應(yīng)用。Apararenone（MT-3995）由Mitsubishi Tanabe開發(fā)，為長效、高選擇性非甾體MRA，旨在保持心腎保護的同時減少不良反應(yīng)。

2.結(jié)構(gòu)特點與受體選擇性

Apararenone以非甾體二氫吡啶骨架為核心，與MR結(jié)合后產(chǎn)生“反向激動”效應(yīng)，阻斷MR核轉(zhuǎn)位及下游基因轉(zhuǎn)錄。體外受體試驗顯示，其對MR的IC??為0.28μmol·L?¹，對雄激素、孕激素、糖皮質(zhì)激素及雌激素受體IC??均>100μmol·L?¹，選擇性比螺內(nèi)酯提高300倍以上。

3.藥代動力學(xué)

三項Ⅰ期研究共納入223名健康成人，劑量范圍3.75–640 mg。亮點如下：

-血藥濃度在3.75–40 mg區(qū)間呈線性增長，>40 mg后飽和；

-終末半衰期55–68 h，支持一日一次給藥；

-食物、性別、年齡及種族對PK無顯著影響；

-主要活性代謝物MT-3995-M1暴露量低于母體，活性僅為母體1/3，故無需額外監(jiān)測。

4.藥效學(xué)：尿Na?/K?比升高

在氟氫可的松負荷模型中，單劑Apararenone 160 mg可使尿Na?/K?比由0.8升至2.4，與依普利酮200 mg效果相當，但血鉀升幅僅0.15 mmol·L?¹，顯著低于螺內(nèi)酯對照（0.45 mmol·L?¹），提示高鉀風(fēng)險低。

5.早期臨床療效信號

一項探索性Ⅱa期研究（n=120）納入合并蛋白尿的2型糖尿病CKD患者，隨機接受Apararenone 10 mg、20 mg或安慰劑，療程12周。結(jié)果：

-尿白蛋白/肌酐比（UACR）分別下降18%與31%，呈劑量依賴；

-收縮壓下降6.2/8.7 mmHg；

-高鉀血癥發(fā)生率3.3%，與安慰劑組（2.5%）無顯著差異；

-無男性乳房發(fā)育或月經(jīng)紊亂報道。

6.未來方向

全球Ⅲ期計劃（MIRACLE-CKD）擬納入3500例糖尿病合并蛋白尿患者，主要終點為腎衰竭復(fù)合終點，預(yù)計2027年完成。若成功，Apararenone將成為Finerenone之后第二個上市的非甾體MRA，為臨床提供差異化選擇。