分子膠技術發展頗具偶然性，其起源于 20 世紀 50 年代的沙利度胺 —— 該藥因致畸性退市后，意外顯現多發性骨髓瘤治療活性。2010 年，日本科學家 Hiroshi Handa 證實，沙利度胺及其衍生物可結合 E3 泛素連接酶底物識別亞基 CRBN，誘導致病蛋白泛素化降解^[1]，闡明分子膠 “誘導蛋白相互作用" 的核心機制。

圖 1. 分子膠降解劑作用機制^[2]。

近 5 年，分子膠作為 TPD 核心技術，與傳統小分子、PROTAC 優勢互補。

圖 2. 傳統小分子抑制劑與降解劑的比較^[3]。

其具分子量小、膜透性強、口服優的獨特優勢，機制上無需 E3 連接酶與 POI 高親和力，誘導三元復合物即可降解靶蛋白，通過靶向 “不可成藥" 蛋白極大拓展了藥物研發的靶點范圍^[2]。

圖 3. 通過篩選 E3 泛素連接酶的小分子配體化合物以尋找新型分子膠降解劑^[1]

早期分子膠多基于偶然發現，后隨著 CRBN 等 E3 泛素連接酶結構解析、作用機制的明確、 AI 輔助設計與化合物庫的發展，分子膠研發進入理性設計階段 ——針對性改造 CRBN 配體骨架、篩選目標蛋白 (POI) 結合片段， 對 CRBN 與新底物蛋白相互作用進行誘導。

盡管進展顯著，分子膠研發仍面臨諸多問題和挑戰：部分配體結合選擇性較差，易脫靶降解導致血液毒性等副作用；誘導非預期蛋白降解影響安全性。同時改造時平衡降解活性與成藥性質，避免降解活性提升但藥代性質下降的問題。

圖 4. 分子膠：連接靶向蛋白質降解與臨床的粘合劑^[4]

GSPT1 是調控細胞周期的關鍵蛋白，其異常激活與急性髓系白血病等血液瘤密切相關，目前 GSPT1 分子膠研發已進入臨床轉化關鍵期，已有多個藥物進入臨床 I/II 期。

為了減少其他靶點等的脫靶降解，該 CRBN 骨架不再局限于傳統鄰苯二甲酰亞胺，而引入了苯并三嗪酮、苯并咪唑、肟類等多種新型骨架，以提高靶點選擇性和降解活性。同時通過調整苯環、雜環上的取代基，提高與 CRBN 和 GSPT1 的親和力，增強三元復合物穩定性，提高抗腫瘤增殖活性。

現階段 GSPT1 分子膠改造策略已聚焦“高選擇性+聯合療法"的臨床轉化與應用。

DEG6498 是 2025 年全球進入臨床階段的 HuR 靶點分子膠降解劑，已進入臨床 I 期試驗。現階段臨床試驗主要針對于結直腸癌、肺癌、肝癌等晚期實體瘤。

該化合物基于 GlueXplorer^? 平臺開發，對上萬余種分子膠化合物庫篩選，獲得先導化合物。后續改造中重點優化分子的疏水性，引入雜環結構提升口服生物利用度，同時通過構象限制增強靶點選擇性。目前患者給藥后耐受性良好，未出現劑量限制性毒性，有望填補多種難治性實體瘤的治療空白。

2024 年由諾華等機構報道了一類靶向 WIZ 轉錄因子的新型分子膠降解劑。通過表型篩選 CRBN 偏向性化學文庫，發現了能夠誘導 HbF 表達且不影響紅細胞增殖分化的 WIZ 分子膠 dWIZ-1、dWIZ-2^[5]，可緩解鐮狀細胞病 (SCD) 和地中海貧血癥癥狀。

該分子膠與CRBN、WIZ 的 ZF7 結構域形成三元復合物，與先前解析的 CRBN 三元復合物特征相似：β- 發夾結構中的甘氨酸 (G876) 可容納鄰苯二甲酰環，結合至三色氨酸口袋。

圖 5. WIZZF7 與 DDB1:CRBN:dWIZ-1 復合物及 dWIZ-1 配體的作用位點^[5]

dWIZ-1 作為分子膠，一方面與 WIZ (ZF7) 的 V874 形成氫鍵相互作用，另一方面則介導 CRBN 與 WIZ (ZF7) 之間形成額外的氫鍵相互作用。由于 dWIZ-1 存在手性甲基結構，移除甲基后的 dWIZ-2 可以避免體內代謝異構化、生物利用度低、異構體分離等問題。

通過對 dWIZ-1 初步的構效關系研究，采取環化策略，以 dWIZ-2 的亞甲基作為環化位點，限制構象。同時在上不同位置選擇性引入甲基取代基，提升 WIZ 活性并保持與 SALL4 的空間位阻沖突以維持選擇性，得到優化后的分子表現出活性提升、高選擇性和較好的生物利用度。

目前諾華、BMS 等企業推進相關研發，部分進入臨床階段，為相關血液疾病提供了新型口服治療策略。

當前分子膠技術的發展呈現出“多靶點、多適應癥、技術融合"的趨勢。

在靶點選擇上，已從傳統的轉錄因子 (如 IKZF1/3) 延伸至激酶 (CK1α)、RNA 結合蛋白 (HuR)、GTP 酶 (RAS) 等多個類別。適應癥從最初的血液瘤逐步轉向實體瘤、自身免疫性疾病、神經系統疾病、代謝疾病等多領域。

在分子膠新靶點的發現和 CRBN 新底物開發方面，結合高效篩選方法如 DNA 編碼化合物庫、親和篩選質譜 (ASMS) 、高通量篩選 (HTS) 等技術高效發現靶蛋白。同時基于已知化合物庫進行深度學習用于預測三元復合物^[7]，可高效篩選分子膠靶點，大幅縮短分子膠藥物的研發周期。

圖 6. DeepTernary 是一種深度學習模型，用于預測由 PROTAC 和分子膠誘導形成的三元復合物^[7]。

Monte rosa 通過基于結構形狀的匹配算法對 CRBN 進行新底物開發，對人類蛋白組中超過數千種 CRBN 兼容的 G-loop 結構進行預測，識別與 CRBN 的新結合模式， 進一步擴大分子膠降解劑的應用范圍^[6]。

圖 7. G-loop 是分子膠募集靶蛋白至 CRBN 的核心識別結構，計算匹配算法預測人體內存在超 1600 種含 CRBN 兼容型 β- 發夾結構或螺旋型 G-loop 基序的蛋白^[6]

目前分子膠在腫瘤、自身免疫疾病、神經退行性疾病等領域均展現了不俗的治療潛力。而現階段關鍵的分子膠改造大多基于其三元復合物形成，將其拆分為 E3 連接酶結合與靶蛋白 (POI) 結合兩大部分，通過構效關系 (SAR) 分析，分別優化相應片段，實現活性、選擇性與藥代性質的提升。

同時，MCE 可提供分子膠相關化合物庫，包括分子膠類似物庫、分子膠化合物庫、分子膠虛擬庫，CRBN 配體庫與分子膠 POI 庫，和可用于分子膠的模塊化合成。