類風濕性關節炎 (RA) ，其病理核心在于免疫耐受失衡——機體免疫系統未能正確區分“自身"與“異己"，打破了免疫穩態，導致對自身組織產生免疫攻擊。

正常情況下，免疫系統能區分自身與異物。但在類風濕患者體內，免疫細胞誤將關節滑膜中的瓜氨酸化蛋白識別為“外來敵人"。這種免疫系統“認錯人"的現象，導致炎癥細胞的快速增殖和活化，主要炎癥部位是滑膜。

滑膜組織異常擴張，伴有新生血管形成、內膜過度增生，機體產生類風濕因子 (RF)、抗瓜氨酸化蛋白抗體 (ACPA) 等針對自身組織的抗體，并持續釋放 TNF-α、IL-1 等大量促炎因子，從而導致滑膜出現持續性炎癥，進而引發關節軟骨和骨破壞^[1]。類風濕性關節炎患者的關節腫脹反映了由于免疫激活而引起的滑膜炎癥。

圖 1. 正常關節與類風濕性關節炎關節^[1]。

在 20 世紀 90 年代初，糖皮質激素 (Cs) 或 NSAIDs (非甾體抗炎藥)、是治療類風濕關節炎的主要手段。

近幾十年來，則以改善病情抗風濕藥 (DMARDs) 為基礎，作為 RA 的一線治療方案。其中，傳統合成 DMARDs (csDMARDs) 包括甲氨蝶呤 (MTX) 和羥氯喹(HCQ) 等藥物。它們能夠減輕炎癥、緩解疼痛并延緩關節破壞。甲氨蝶呤是 RA 藥物治療中廣泛應用的藥物。

新型生物制劑 DMARDs (bDMARDs)，是靶向蛋白信使分子或細胞單克隆抗體和可溶性受體的一類藥物， 包括英夫利昔單抗、 依那西普等^[2]。

自 bDMARD 興起之后，tsDMARD (靶向合成 DMARDs)——小分子靶向藥物，如 JAK 抑制劑——在類風濕性關節炎臨床治療中的地位逐年提升。2012 年，托法替布獲得美國食品藥品監督管理局 (FDA) 批準，用于成人中重度類風濕性關節炎
的治療，成為用于 RA 治療的 tsDMARDs。 

圖 1.流式細胞術原理圖^[1]。

盡管不同類別的藥物已證明具有改善 RA 相關癥狀或預防疾病進展的潛力，但每類藥物都有其局限性^[3]。

               

圖 2. 與 DMARDs、bDMARDs、聯合療法相關的局限性^[3]。

為了克服這些相關的限制并保留抗炎特性，研究人員開始探索靶向療法。

目前正在進行 RA 治療臨床試驗的 ADC 通常以糖皮質激素、雙膦酸鹽類藥物或抗有絲分裂藥物作為有效載荷。然而，這些藥物并不能直接抑制 RA 的進展。

有研究提出一種獨特的 ADC 合成策略，即利用針對 RA 發病機制中相關細胞或免疫調節劑的單克隆抗體作為遞送載體，并以 DMARD 作為有效載荷，有效靶向并破壞參與類風濕性關節炎發病機制的靶 B 細胞、T 細胞、巨噬細胞或免疫調節劑。最終導致細胞死亡，從而提供高精度給藥，最大限度地減少脫靶效應，并提高治療效果 (圖^[3])。

               

圖 3. ADC 增加 RA 治療的策略^[3]。

DMARDs 可以通過抗體與靶細胞表面的特定抗原結合，直接遞送至靶細胞。結合后，ADC 通過內吞作用進入細胞，形成內體。內體進化成內溶酶體，DMARDs 在酸性環境或酶促降解作用下被釋放到細胞外。這一過程確保 DMARDs 在靶細胞內準確釋放。

抗 TNF-GRM ADC (ABBV-3373) 的 IIa 期研究數據是 RA 治療方面關于新型 ADC 的結果報道。

抗 TNF-GRM ADC (ABBV-3373)，是由抗 TNF 抗體 (阿達木單抗, ADM) 和糖皮質激素受體調節劑 (GRM) 通過連接子連接而成。在關節炎誘導的小鼠模型中進行測試時，與單獨的抗 TNF 抗體相比，ADC 在抑制炎癥方面表現出增強的功效。在臨床試驗中，與阿達木單抗組相比，ABBV-3373 組顯示出顯著改善。在安全性方面，ABBV-3373 中上呼吸道感染、過敏性休克和非心源性胸部扭曲等副作用的發生率較低 (35% vs. 71%) ^[4]。

為了盡可能提高藥物的有效性和安全性，在設計 ADC 時必須考慮幾項關鍵要素，包括靶點的選擇、靶向特異性抗體、有效載荷以及連接子。