MedChemExpre...

查看電話 在線咨詢

立即詢價(jià)

您提交后，專屬客服將第一時(shí)間為您服務(wù)

點(diǎn)擊提交代表您同意《用戶服務(wù)協(xié)議》《隱私政策》

蛋白激酶家族：藥物研發(fā)的關(guān)鍵靶點(diǎn)

閱讀：71 發(fā)布時(shí)間：2026-4-22

Section.01

激酶組分類

人類基因組編碼的激酶統(tǒng)稱為激酶組,對(duì)人類激酶組的系統(tǒng)性認(rèn)知，是靶向藥物開發(fā)的基石。

根據(jù) Manning 團(tuán)隊(duì)的開創(chuàng)性研究，人類蛋白激酶組包含 518 個(gè)成員^[1]。后續(xù)研究進(jìn)一步擴(kuò)展了這一圖譜，將更多非典型激酶 (aPKs) 納入其中，目前在 KinBase 等數(shù)據(jù)庫(kù)中注釋的蛋白激酶總數(shù)已達(dá) 538 種。

理解如此龐大的激酶家族，可從兩個(gè)相互關(guān)聯(lián)的維度入手：一是根據(jù)其催化的生化反應(yīng)——磷酸化什么底物？；二是根據(jù)其蛋白結(jié)構(gòu)的進(jìn)化關(guān)系與序列同源性——屬于哪個(gè)家族？

一、根據(jù)磷酸化底物分類

根據(jù)其作用的底物類型，激酶主要可分為四類：蛋白激酶、脂質(zhì)激酶、碳水化合物激酶和核酸激酶。其中，蛋白激酶因其成員數(shù)量最多、調(diào)控網(wǎng)絡(luò)最復(fù)雜、與疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)聯(lián)最為直接，成為藥物研發(fā)的絕對(duì)焦點(diǎn)。通常所說(shuō)的“激酶靶點(diǎn)"，絕大多數(shù)即指蛋白激酶。

表1. 根據(jù)磷酸化底物對(duì)激酶分類^[1]。

二、根據(jù)序列與進(jìn)化導(dǎo)向分類

基于對(duì)激酶催化結(jié)構(gòu)域序列與功能的系統(tǒng)研究，人類激酶組又可分為兩大范疇：典型蛋白激酶 (ePKs) 與非典型蛋白激酶 (aPKs)。

典型蛋白激酶的共同特征是擁有一個(gè)同源且催化機(jī)制明確的真核蛋白激酶結(jié)構(gòu)域。30 年前，一篇里程碑式的文章發(fā)表了蛋白激酶 (蛋白激酶 A, PKA) 的晶體結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)揭示了蛋白激酶保守的結(jié)構(gòu)核心，約 250-300 個(gè)氨基酸組成，包含一個(gè) β-折疊為主的 N 端小葉和一個(gè) α-螺旋為主的 C 端小葉，ATP 分子就結(jié)合在兩者之間的裂隙中^[2][3]。

圖 1. 激酶結(jié)構(gòu)域的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)特征^[2]。

該結(jié)構(gòu)域由 N 端葉 (橙色) 和 C 端葉 (綠色) 組成，兩者通過(guò)鉸鏈序列連接。ATP 結(jié)合位點(diǎn) (紅色) 位于兩個(gè)葉的界面處。

根據(jù)該結(jié)構(gòu)域的序列相似性，可進(jìn)一步劃分為八個(gè)主要家族：TK、TKL、STE、CK1、AGC、CAMK、CMGC 和 RGC。這些家族構(gòu)成了細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的核心框架。非典型蛋白激酶雖具有激酶活性，但其催化結(jié)構(gòu)域與典型激酶不同，體現(xiàn)了激酶在進(jìn)化過(guò)程中的功能多樣性，其中包含 PI3K、mTOR 等多個(gè)關(guān)鍵藥物靶點(diǎn)^[4][5][6]。

表2. 根據(jù)催化結(jié)構(gòu)域的序列相似性與系統(tǒng)進(jìn)化關(guān)系對(duì)激酶分類^[4][5][6]。

Section.02

激酶抑制劑

正因激酶的異常活化與重大疾病密切相關(guān)，針對(duì)它的靶向藥物開發(fā)取得了成功。

激酶的分類不僅闡明其生物學(xué)功能，更直接指引了藥物開發(fā)方向。2025 年 11 月 Nature Reviews Drug Discovery 期刊發(fā)文，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了第 100 個(gè)小分子激酶抑制劑^[18]。這標(biāo)志著這類藥物發(fā)展進(jìn)入新階段。

圖 2. FDA 激酶抑制劑批準(zhǔn)情況，按年份和治療領(lǐng)域劃分^[18]。

如何查詢實(shí)時(shí)信息?

1. 美國(guó) FDA 數(shù)據(jù)庫(kù) (Drugs@FDA)：可使用“激酶抑制劑"等關(guān)鍵詞進(jìn)行搜索。

2. 專業(yè)統(tǒng)計(jì)機(jī)構(gòu)：如 Blue Ridge Institute for Medical Research (BRIMR) 網(wǎng)站，會(huì)定期更新并列出所有獲批的蛋白激酶抑制劑清單。

根據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，這些藥物的靶點(diǎn)分布呈現(xiàn)出明顯集中的特點(diǎn)，主要集中在少數(shù)幾個(gè)關(guān)鍵的激酶家族上^[19]。

表3. 獲批激酶抑制劑的靶點(diǎn)分布^[19]。

總的來(lái)說(shuō)，已獲批激酶抑制劑的靶點(diǎn)分布高度集中于驅(qū)動(dòng)癌癥和自身免疫性疾病的關(guān)鍵信號(hào)通路上，尤其是酪氨酸激酶家族。

MCE 相關(guān)產(chǎn)品

一、主要激酶家族的重組蛋白:含常見突變體如 EGFR L858R/T790M/C797S、預(yù)復(fù)合物形式如 CDK4-CCND1 等。

二、激酶系列化合物庫(kù)及激酶譜篩選服務(wù): 可一站式支持您從靶點(diǎn)驗(yàn)證、苗頭化合物發(fā)現(xiàn)到抑制劑活性與選擇性優(yōu)化的全流程研究，助力加速激酶靶向藥物的研發(fā)與轉(zhuǎn)化。

三、激酶大環(huán)虛擬化合物庫(kù)，可供虛擬篩選以及定制合成。由于大環(huán)的半剛性結(jié)構(gòu)可限制構(gòu)象與提升親和力以及優(yōu)化藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，大環(huán)化策略是激酶抑制劑優(yōu)化的理想手段。

參考文獻(xiàn)

[1] Manning G, et al. The protein kinase complement of the human genome. Science. 2002 Dec 6;298(5600):1912-34.

[2] Arter C, et al. Structural features of the protein kinase domain and targeted binding by small-molecule inhibitors. J Biol Chem. 2022 Aug;298(8):102247.

[3] Knighton DR, et al. Crystal structure of the catalytic subunit of cyclic adenosine monophosphate-dependent protein kinase. Science. 1991 Jul 26;253(5018):407-14.

[4] Wang B, et al. An overview of kinase downregulators and recent advances in discovery approaches. Signal Transduct Target Ther. 2021 Dec 20;6(1):423.

[5] Duong-Ly KC, et al. The human kinome and kinase inhibition. Curr Protoc Pharmacol. 2013 Mar;Chapter 2:Unit2.9.

[6] Kanev GK, et al. The Landscape of Atypical and Eukaryotic Protein Kinases. Trends Pharmacol Sci. 2019 Nov;40(11):818-832.

[7] Jeon H, et al. Signaling from RAS to RAF: The Molecules and Their Mechanisms. Annu Rev Biochem. 2024 Aug;93(1):289-316.

[8] Morrison DK, et al. Protein kinases and phosphatases in the Drosophila genome. J Cell Biol. 2000 Jul 24;150(2):F57-62.

[9] McKay RM, et al. The casein kinase I family in Wnt signaling. Dev Biol. 2001 Jul 15;235(2):388-96.

[10] Arencibia JM, et al. AGC protein kinases: from structural mechanism of regulation to allosteric drug development for the treatment of human diseases. Biochim Biophys Acta. 2013 Jul;1834(7):1302-21.

[11] Takemoto-Kimura S, et al. Calmodulin kinases: essential regulators in health and disease. J Neurochem. 2017 Jun;141(6):808-818.

[12] Trefts E, et al. AMPK: restoring metabolic homeostasis over space and time. Mol Cell. 2021 Sep 16;81(18):3677-3690.

[13] Cargnello M, et al. Activation and function of the MAPKs and their substrates, the MAPK-activated protein kinases. Microbiol Mol Biol Rev. 2011 Mar;75(1):50-83.

[14] Sangaralingham SJ, et al. Natriuretic peptide pathways in heart failure: further therapeutic possibilities. Cardiovasc Res. 2023 Feb 3;118(18):3416-3433.

[15] Potter LR. Phosphorylation-Dependent Regulation of Guanylyl Cyclase (GC)-A and Other Membrane GC Receptors. Endocr Rev. 2024 Sep 12;45(5):755-771.

[16] Bose A, et al. The pseudokinase domain in receptor guanylyl cyclases. Methods Enzymol. 2022;667:535-574.

[17] Gong GQ, et al. Making PI3K superfamily enzymes run faster. Adv Biol Regul. 2025 Jan;95:101060.

[18] Mullard A. FDA approves 100th small-molecule kinase inhibitor. Nat Rev Drug Discov. 2025 Dec;24(12):891-895.

[19] Roskoski R Jr. Properties of FDA-approved small molecule protein kinase inhibitors: A 2025 update. Pharmacol Res. 2025 Jun;216:107723.

蛋白激酶家族：藥物研發(fā)的關(guān)鍵靶點(diǎn)

會(huì)員登錄

收藏該商鋪

提示