多肽偶聯藥物 (PDCs) 是繼抗體偶聯藥物 (ADCs) 之后的新一代靶向治療藥物，在腫瘤治療等領域具有廣闊的前景。PDCs 結合了肽的選擇性和化療藥物的殺傷力，其核心優勢是增強細胞通透性和提高藥物選擇性。PDCs 具有三個重要組成部分：肽、連接子和細胞毒性有效載荷。其中，肽主要包括歸巢肽和細胞穿透肽，可以影響藥物內吞效率，理想的肽應具有高親和力、穩定性等。細胞毒性有效載荷是殺傷腫瘤細胞的關鍵，同時兼具治療和成像功能。用于偶聯的細胞毒素具備以下四個要求：作用機制明確、分子量小、細胞毒性高、與肽化學偶聯后仍保留抗腫瘤的活性。連接子需要將多肽和細胞毒性有效載荷連接起來，分為可裂解和不可裂解兩類。連接子的選擇是至關重要的，需要考慮 PDCs 所處的微環境，以免干擾肽與其受體的結合親和力和藥物療效。連接子必須具有一定的穩定性，以防止藥物過早和非特異性釋放^[1]。

在偶聯藥物研發熱潮持續升溫的今天，多肽偶聯藥物（PDC）憑借“小分子靶向+高效殺傷"的獨特優勢，成為繼ADC（抗體偶聯藥物）、RDC（放射性核素偶聯藥物）之后，生物醫藥領域的又一創新熱點。PDC以多肽為靶向載體，精準遞送藥物至病灶，為腫瘤、自身免疫病等疾病治療帶來新突破，開啟了小分子偶聯藥物的全新發展篇章。

PDC藥物的核心邏輯是“靶向歸巢、可控釋放"，其結構與ADC類似，主要由三大關鍵部分組成：腫瘤歸巢肽（靶向載體）、連接臂和載荷藥物，三者協同作用，實現對病變細胞的精準打擊且降低對正常組織的損傷。與ADC的抗體載體不同，PDC選用分子量更小（通常小于3kD）的多肽作為靶向載體，主要分為細胞靶向肽（CTPs）和細胞穿透肽（CPPs）兩類，它們能與腫瘤細胞表面過度表達的受體形成高親和力結合，如同“微型導航儀"，精準識別病變細胞并通過受體介導內吞作用進入細胞內部，再通過連接臂的裂解釋放載荷藥物，實現對病變細胞的特異性殺傷，從根源上提升治療效率、減少脫靶毒性。

根據靶向受體和治療領域的差異，PDC藥物的應用場景不斷拓展，核心聚焦于腫瘤治療，同時在自身免疫病、骨科疾病等領域展現出廣闊潛力。在腫瘤治療中，PDC可針對不同腫瘤靶點（如整合素、BDCA2等）設計專屬藥物，例如上海藥物所團隊研發的SN38-RGDR PDC，通過靶向腫瘤相關內皮細胞，可緩解T淋巴細胞凋亡，顯著提升三陰性乳腺癌的治療效果；在自身免疫病領域，科興制藥自主研發的GB19注射液（PDC類藥物），靶向漿細胞樣樹突狀細胞表面的BDCA2靶點，已獲FDA和國內臨床批準，有望為紅斑狼瘡患者提供新的治療選擇；在骨科領域，萊博瑞辰研發的RAB-001作為針對非創傷性骨壞死的PDC藥物，正推進Ⅱ期臨床試驗，為骨再生治療開辟新路徑。

相較于ADC、RDC及傳統治療手段，PDC藥物的優勢尤為突出，堪稱“偶聯藥物中的小分子強者"。其一，腫瘤穿透性很強，小分子多肽可輕松穿透腫瘤微環境，到達ADC等大分子藥物難以觸及的實體瘤深處，解決了實體瘤治療中藥物遞送困難的痛點；其二，免疫原性極低，多肽載體不會引發機體免疫反應，大幅降低過敏、炎癥等不良反應，安全性更具優勢；其三，研發生產便捷，多肽結構簡單、易合成，可通過修飾氨基酸序列優化藥物性質，且生產成本低于ADC，更易實現規模化生產；其四，適配性廣，可靈活搭配不同載荷藥物（如化療藥物、免疫調節劑），針對多種疾病設計個性化治療方案，同時能解決部分腫瘤的耐藥問題。

近年來，全球PDC藥物研發加速推進，國內企業也紛紛布局，研發成果成效顯著。全球范圍內，已有多款PDC藥物獲批上市，其中Pepaxto（melflufen）用于多發性骨髓瘤治療，展現出良好的臨床療效；國內方面，陽光諾和已建立BiMTtide® PDC開發平臺，結合AI技術提升研發效率，同時布局多條PDC管線；萊博瑞辰、科興制藥等企業的PDC藥物相繼進入臨床階段，其中GB19實現“中美雙報"，彰顯了國內PDC研發的國際化水平。2026年，隨著AI多肽分子發現平臺的應用的普及，PDC藥物的研發周期大幅縮短，靶向精準度和藥物活性持續提升，為國產化PDC的臨床轉化奠定了堅實基礎。

作為偶聯藥物領域的新興力量，PDC藥物不僅彌補了傳統偶聯藥物的短板，更推動了精準治療向“小分子化、高穿透、低毒性"方向發展。隨著多肽載體優化、連接臂技術升級及聯用策略的探索，PDC藥物將在腫瘤、自身免疫病、骨科疾病等領域實現更多突破，進一步豐富精準治療的手段，有望成為更多患者的“新希望"，帶著偶聯藥物進入多元化發展的全新階段。

參考文獻:

[1]. Fu C, et al. Peptide-drug conjugates (PDCs): a novel trend of research and development on targeted therapy, hype or hope? Acta Pharm Sin B. 2023 Feb;13(2):498-516.