Aβ 蛋白并非憑空出現，它的“前身"是淀粉樣蛋白前體 (APP)——一種廣泛存在于神經元細胞膜上的正常蛋白。

在健康人體內，APP 會通過非致病性途徑被分解，維持大腦的正常生理功能。在某些情況下，APP 沒有被“安全拆解"，而是走上了一條代價高昂的“歧路"——淀粉樣變性途徑，這便是 Aβ 蛋白的誕生之路。

這條“歧路"需要兩步關鍵切割：

• 第一步：β-分泌酶 (BACE1) 會將全長 APP 切成兩部分，分別是可溶性的 sAPPβ 和膜結合的 C99 片段 (CTFβ)。

• 第二步：γ-分泌酶復合物登場。這個復合物由 PS1/PS2、NCT、PEN2、APH1 四種蛋白組成，它會進一步切割 C99 片段，最終產生兩種產物：Aβ 蛋白和 APP 胞內結構域 (AICD)^[1]。

 

圖 1. Aβ 的產生^[1]。

新生成的 Aβ 蛋白單體并不安分，它們會自發“抱團"。先是組裝成可溶性的 Aβ 寡聚體 (AβOs) 和原纖維，最終聚集形成不溶性的纖維沉淀，也就是我們常說的 Aβ 斑塊。

值得注意的是，Aβ 單體本身毒性較弱，當前研究普遍認為，真正危險的，并不是沉積在那里的 Aβ 斑塊，而是那些游走在突觸之間、難以被清除的 Aβ 寡聚體和原纖維^[2]。

 

圖 2. 阿爾茨海默病中的淀粉樣蛋白 β 途徑^[2]。

Aβ 沉積不僅是化學問題，更是免疫警報。

一旦 Aβ 寡聚體出現，大腦的“常駐衛士"——小膠質細胞 (Microglia) 就會被激活。起初，這是好事：活化的小膠質細胞會遷移到 Aβ 沉積處，試圖吞噬并清除這些“垃圾"。它們通過 TREM2、LRP1、P2X7、TLR2/4/6、CD36 等受體識別 AβO。其中，TREM2 的作用尤為關鍵——當 AβO 與其結合后，通過銜接蛋白 DAP12 激活 SYK 通路，促進 Aβ 降解。研究發現，TREM2 缺失會顯著加重早期 Aβ 病理^[3][4]。

但問題在于：這種警報如果長期拉響，守衛也會被拖垮。

這些長期暴露于 Aβ 的小膠質細胞逐漸向 DAM (Disease-associated microglia，疾病相關小膠質細胞) 狀態轉變，其轉錄組和功能特征與穩態小膠質細胞顯著不同。長期處于激活狀態后，小膠質細胞體積增大，卻逐漸“干不動活"，吞噬能力下降，但炎癥信號的釋放卻沒有停下來。更糟的是，隨著年齡增長，小膠質細胞表面的 Nogo 受體 (NgR) 表達升高，進一步抑制其吞噬功能^[5]。

為了彌補清除不足，外周巨噬細胞被招募入腦，在慢性炎癥背景下可能進一步放大炎癥反應，形成惡性循環。

 

圖 3. 阿爾茨海默病中的小膠質細胞激活^[4]。

如果說小膠質細胞是前線戰士，那星形膠質細胞 (Astrocytes) 原本是后勤保障——維持離子平衡、提供營養、回收谷氨酸。但在 Aβ 和炎癥因子的雙重打擊下，它們也被“策反"了。

活化的星形膠質細胞轉變為 A1 型反應性星形膠質細胞 (由小膠質細胞釋放的 IL-1α、TNF、C1q 等炎癥因子誘導)，開始大量表達 GFAP、vimentin 等中間絲蛋白，并分泌更多炎癥因子。

注意：反應性星形膠質細胞具有高度異質性，A1/A2 更多是一種功能導向的簡化分類。

更危險的是，它們會上調補體分子 C3。C3 與神經元或小膠質細胞上的 C3aR 受體結合后，在神經元中導致突觸丟失和認知下降；在小膠質細胞中則加劇功能障礙和炎癥。

此外，星形膠質細胞釋放的 APOE (APOE4 亞型風險更高) 雖能與 AβO 結合形成脂蛋白顆粒協助清除，但也可能通過 LRP1 增強小膠質細胞的炎癥反應。

 

圖 4. Aβ 和 tau 與小膠質細胞和星形膠質細胞的相互作用^[6]。

記憶并不是突然消失的，它是在突觸一場場功能失衡中，被一點點“偷走"的。

Aβ 通過以下方式破壞突觸：

• Aβ 干擾谷氨酸循環：增加釋放、抑制 EAAT1/EAAT2 轉運體對谷氨酸的回收，導致突觸外 NMDAR 過度激活。

• 引發鈣超載：過度激活的 NMDAR 引發 Ca²⁺ 內流，造成鈣超載，一旦 Ca²⁺ 失控，后續反應就像被推倒的多米諾骨牌：LTP 被抑制，LTD 被放大，CDK5 和 GSK-3β 被持續激活，tau 蛋白逐步偏離正常軌道。

此外，AβO 還能結合 PrPC-mGluR5 復合物，激活 Fyn 激酶，使含 NR2B 的 NMDAR 滯留于突觸膜，進一步放大鈣信號。Fyn 還激活 MAPK 通路 (如 ERK、p38)，同樣促進 tau 病變^[7]。

總之，突觸功能障礙，決定了“記憶能不能形成"。

 

圖 5. Aβ 導致神經元活動發生變化^[7]。

如果說突觸功能障礙決定了“記憶能不能形成"，那么線粒體功能障礙則決定了“神經元還能不能活下去"。

Aβ 與 ABAD/HSD17B10 和 Drp1 結合，誘發線粒體過度裂變，導致 ROS 升高、ATP 合成障礙，而 tau 的過度磷酸化或 caspase-3 截短也會加劇線粒體碎片化。這間接導致 β 分泌酶和 γ 分泌酶對 APP 的淀粉樣蛋白生成處理增加，同時 pTau 聚集體的積累也同步進行。

致病性 Aβ 和 pTau 會損害線粒體吞噬能力，進而導致受損線粒體增加，并引發自我傳播的惡性循環。

 

圖 6. AD 中的線粒體功能障礙和線粒體吸收受損^[8]。

更隱蔽的是，AβO 會促進 Wnt 拮抗劑 Dkk1 表達，競爭性阻斷 Wnt 與 Frizzled 受體結合，使 β-catenin 被 GSK3β 磷酸化降解，從而抑制 Wnt/β-catenin 通路——這一通路對突觸穩定和神經元存活至關重要^[9]。

 

圖 7. Wnt 信號通路在細胞中的作用^[9]。

面對這場多米諾骨牌式的災難，是否還有干預窗口？

答案是肯定的。

研究發現，激活 M1 型毒蕈堿乙酰膽堿受體 (M1 mAChR) 可帶來多重保護：

• 通過 PKC 和 ERK1/2 通路，促進 APP 的非淀粉樣切割 (激活 α-分泌酶，抑制 BACE)；

• 通過抑制 GSK3β，減少 tau 過度磷酸化；

• 缺失 M1 則會加劇 Aβ/tau 病理與認知缺陷^[10]。

——這提示我們：增強膽堿能信號，或可同時阻斷 Aβ 生成與 tau 病變，是很具有潛力的治療策略。

 

圖 8. M1 mAChR 調控 AD 中淀粉樣蛋白的生成過程^[10]。

盡管近年靶向 Aβ 的抗體藥物 (如 Lecanemab、Donanemab) 取得突破，但 AD 仍是多因素交織的復雜疾病。

Aβ 或許不只是 AD 的答案，但它很可能是最早被拉響的那聲警報。

從 Aβ 生成、寡聚化，到激活膠質細胞、破壞突觸、推動 tau 病變，再到線粒體崩潰與信號通路紊亂——這張精密的分子網絡，正為我們指明干預的新靶點。

需要強調的是，Aβ 并非單一決定因素，而是 AD 病理級聯反應中最早被系統驗證的“啟動事件"之一，其致病效應依賴于遺傳背景、炎癥狀態及 tau 病理的協同放大。

未來，聯合靶向 Aβ、tau、神經炎癥與代謝障礙，或許才是攻克 AD 的最終路徑。而這一切，始于對 Aβ 機制的深刻解碼。

Aβ–AD 疾病機制——信號通路圖來啦！

如果把 AD 看作一場多米諾骨牌式的分子災難，那么 Aβ 只是第一塊被推倒的骨牌。真正復雜的，是它如何串聯起 APP 剪切、膠質細胞激活、突觸功能障礙、tau 病變、線粒體損傷以及 Wnt、膽堿能等關鍵信號通路。

為了幫助大家更直觀地理解這張“病理網絡"，MCE系統整理并繪制了 Aβ–AD 疾病機制信號通路圖，將分散在文獻中的關鍵分子、受體和通路整合到一張邏輯清晰的圖中，方便學習、教學和科研參考。

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參考文獻

[1]Haass C, et al. Soluble protein oligomers in neurodegeneration: lessons from the Alzheimer's amyloid beta-peptide. Nat Rev Mol Cell Biol. 2007 Feb;8(2):101-12.

[2]Hampel, H., et al. The Amyloid-β Pathway in Alzheimer’s Disease. Mol Psychiatry 26, 5481–5503 (2021).

[3]Wang S, et al. Anti-human TREM2 induces microglia proliferation and reduces pathology in an Alzheimer's disease model. J Exp Med. 2020 Sep 7;217(9):e20200785.

[4]Mary A, et al. Immune Activation in Alzheimer Disease. Annu Rev Immunol. 2024 Jun;42(1):585-613.

[5]Wang J, et al. Nogo receptor impairs the clearance of fibril amyloid-β by microglia and accelerates Alzheimer's-like disease progression. Aging Cell. 2021 Dec;20(12):e13515.

[6]Zhang H, et al. Interaction between Aβ and Tau in the Pathogenesis of Alzheimer's Disease. Int J Biol Sci. 2021 May 27;17(9):2181-2192. 

[7]Busche MA, et al. Synergy between amyloid-β and tau in Alzheimer's disease. Nat Neurosci. 2020 Oct;23(10):1183-1193. 

[8]Kerr JS, et al. Mitophagy and Alzheimer's Disease: Cellular and Molecular Mechanisms. Trends Neurosci. 2017 Mar;40(3):151-166.

[9]Ma J, et al. The association of the Wnt/β-catenin signaling pathway with Alzheimer's disease. Neuropharmacology. 2026 Feb 1;283:110754. 

[10]Scarpa M, et al. M1 muscarinic acetylcholine receptors: A therapeutic strategy for symptomatic and disease-modifying effects in Alzheimer's disease? Adv Pharmacol. 2020;88:277-310.