有過很多關于脂質分類的方法，但是根據結構和合成途徑進行的分類最為準確。美國國立衛生研究院 2003 年所資助的“脂質代謝途徑研究計劃"項目 LIPID MAPS 提出將脂質大體分為以下八大類：

表 1 脂質分類

由長烴鏈 + 末端羧酸基團構成，烴鏈碳數 4–36，自然界以 16/18 碳脂肪酸最為常見。烴鏈長度、不飽和程度直接決定脂肪酸熔點、水溶性、疏水性等理化特性。脂肪酸作為機體能量代謝核心物質，是脂肪儲能、甘油三酯轉運的主要載體；人體通過脂肪酸 β- 氧化分解釋放能量，維持生命活動。

               

圖 1. 根據碳鏈長度、飽和度以及人體必需性，脂肪酸可分為多種類型。

由甘油與脂肪酸經酯鍵結合生成，分單、二、三酰甘油三類，三酰甘油是動植物細胞主要儲能脂質，單、二酰甘油天然含量極低。

天然油脂主要成分為高級脂肪酸甘油酯，代表物質有甘油三油酸酯、甘油三軟脂酸酯、甘油三硬脂酸酯。

圖 2. 甘油酯的分類。

甘油磷脂中，甘油分子兩個羥基與脂肪酸成酯，第三個羥基磷酸酯化生成磷脂酸，磷酸基團可解離，因此屬于極性脂質。

甘油磷脂是機體含量最多的一類磷脂，它除了構成生物膜外，還是膽汁和膜表面活性物質等的成分之一，并參與細胞膜對蛋白質的識別和信號傳導。

               

圖 3. 根據與磷酸相連取代基的不同，甘油磷脂可分為多種類型。

由一分子長鏈脂肪酸、一分子鞘氨醇或其衍生物及一分子極性頭醇組成。鞘氨醇是鞘脂中許多長鏈氨基醇的母體化合物，在哺乳動物中較豐富。鞘脂的極性頭基與鞘氨醇的羥基結合，而脂肪酸部分則與其氨基形成酰胺鍵。

圖 4. 鞘脂的分類。

固醇脂類具有特征環戊烷多氫菲四環骨架，包含游離固醇、固醇酯、膽汁酸與類固醇激素。動物核心組分膽固醇可穩定細胞膜，亦是膽汁酸、類固醇激素、維生素 D 的合成前體；植物、微生物分別含谷甾醇、麥角固醇。這類脂質參與脂轉運、內分泌調控等生理活動，也是 LNP 核酸遞送體系的關鍵輔料。

圖 5. 動物源膽固醇的結構式。

孕烯醇酮脂類由五碳異戊二烯單元縮合而成，是固醇合成關鍵前體，包含萜類、類胡蘿卜素、輔酶 Q 10、維生素 E/K 等；主要參與抗氧化、蛋白異戊二烯化修飾、細胞能量代謝，廣泛用于脂代謝、天然產物藥理、脂質組學定量研究。

圖 6. 孕烯醇酮的結構式。

糖脂是一類含有糖基配體的脂類化合物，屬兩親性分子，廣泛存在于生物體內?？蓞⑴c細胞識別、跨膜信號傳導，構成細胞膜骨架，決定細胞抗原特性，是維持生命活動的關鍵脂質。

圖 7. 糖脂的分類。

聚酮類脂質多為微生物合成的活性次級代謝產物，由聚酮合成酶催化碳鏈縮合形成。多數分子擁有抗菌、抗病毒、抗腫瘤功效，是天然活性脂質、新藥先導化合物的重要研究對象。

生物醫藥領域是脂質應用與技術轉化的核心領域。磷脂、可電離脂質構建的脂質體與脂質納米顆粒，憑借優異的生物相容性和載藥能力，成為 mRNA 疫苗、化療藥物及核酸藥物的主流遞送系統。它可保護易降解藥物免受體內酶解，實現病灶靶向遞送，在提升藥效的同時降低毒副作用。改性脂質還可作為疫苗佐劑，增強免疫效果。抗體偶聯脂質體、靶向修飾 LNP、示蹤標記載體及藥物-核酸共遞送體系，已廣泛應用于 siRNA 轉運、mRNA 疫苗、體內 CAR-T 遞送等前沿研究。

脂質納米顆粒 (LNP) 是 mRNA 療法中應用很廣泛的非病毒遞送載體。天然 mRNA 存在體內穩定性差、易被核酸酶降解、難以穿透細胞膜、易誘發非特異性免疫等缺陷，臨床應用受限。而 LNP 可包裹并保護 mRNA，助力其完成細胞內化與內體逃逸，顯著提升 mRNA 的體內遞送效率和生物利用度。新冠疫情期間，兩款上市 mRNA 疫苗均采用 LNP 遞送系統，充分驗證了該載體的臨床可行性，使其成為 mRNA 治療技術落地的核心關鍵。

用于 mRNA 遞送的常規 LNP 主要包含四類核心脂質組分，各司其職、協同決定載體的遞送性能與安全性：可電離/陽離子脂質負責結合 mRNA 并促進內體逃逸；磷脂 (DSPC、DOPE) 提供膜融合能力；膽固醇強化 LNP 顆粒結構穩定性；PEG 化脂質可避免顆粒聚集，延長體內循環時間^[1]。

               

圖 8. LNP 制劑中所用的脂質^[1]。

目前 mRNA-LNP 體系主要應用于傳染病疫苗研發與腫瘤治療，在流感、艾滋病、寨卡病毒感染等傳染病，以及黑色素瘤、肝癌、乳腺癌等癌癥的臨床研究中均展現出良好應用潛力，通過載體在體內表達腫瘤抗原、抗體或抑癌基因，是當下主流研發方向^[2]。

圖 9. mRNA-LNP 遞送系統及其在腫瘤與感染性疾病兩大領域的廣泛應用場景^[2]。

然而該載體體系仍存在明顯技術短板：脂質與 PEG 成分易引發炎癥、過敏反應，導致藥效衰減，同時載體的靶向性與內體逃逸效率仍有提升空間。未來研究將聚焦脂質配方改良、mRNA 結構優化、載體表面功能化設計，平衡佐劑效應與毒副作用，推動 mRNA-LNP 療法更安全、廣泛地應用于臨床。

可電離脂質、磷脂、膽固醇改造，已在一定程度上實現 LNP-mRNA 向肝臟、肺部、脾臟等器官的靶向遞送。除脂質結構與配方外，LNP 表面修飾也是調控 mRNA 包封、靶向遞送與治療效果的核心手段。

圖 10. 用于實現 LNP-mRNA 組織靶向的表面修飾策略^[1]。

PEG 表面修飾是優化 LNP 穩定性、組織穿透性與靶向性的經典策略，PEG 兩親性結構可銜接 LNP 疏水核心與體內親水生理環境，精準調控 LNP 的體內清除速率、循環半衰期與儲存穩定性。

同等修飾密度下，PEG 鏈越長，LNP 與血液血清組分的非特異性相互作用越弱，但會抑制 LNP 與內體膜的融合，阻礙藥物釋放。目前 LNP 制備常用 DMG-PEG2000、DSPE-PEG2000、14:0 PE-PEG2000 三類 PEG 化脂質，性能存在顯著差異。

體內的蛋白冠現象是決定 LNP 遞送命運的關鍵：LNP 進入機體后會吸附血清蛋白形成蛋白冠，屏蔽表面靶向配體、削弱特異性識別能力。其中 PEG 化修飾是調控蛋白冠組分的核心因素，而蛋白冠反過來主導 LNP 體內分布，如載脂蛋白 E 可引導 LNP 富集于肝臟，補體相關蛋白介導其靶向脾臟聚集。

因此，通過調控 PEG 脫落速率、構建 pH 響應型 PEG、解析蛋白冠形成規律，可依托 PEG 化脂質多維度優化 LNP-mRNA 遞送體系，實現精準高效給藥。

抗體修飾是 LNP 肝外靶向遞送的核心主動靶向策略，可突破 LNP 天然肝臟趨向性，解決全身給藥后非靶蓄積、遞送效率低的問題。其核心原理為：將特異性抗體作為靶向配體共價偶聯于 LNP 表面，通過抗體與靶細胞膜表面受體的高親和力特異性結合，啟動受體介導的內吞作用，實現 mRNA 藥物在特定組織細胞的精準遞送與釋放。

研究表明，CD117 抗體修飾的 LNP 可特異性識別骨髓造血干/祖細胞表面 CD117 受體，高效實現骨髓靶向遞送，大幅提升骨骼組織的 RNA 藥物遞送效率，為肝外器官精準給藥提供了可靠方案^[3]。

               

相較于蛋白冠介導的被動靶向，抗體介導的主動靶向可控性、組織特異性更優，無需重塑脂質配方即可賦予 LNP 靶向能力，受顆粒理化性質與血清蛋白干擾小，可根據靶細胞表面受體匹配對應抗體，適配多類肝外器官遞送場景。

該策略仍存在優化空間：抗體偶聯易改變 LNP 表面性質，需精準把控修飾比例，避免顆粒聚集與非特異性清除；全長抗體的 Fc 片段易增強機體調理作用、縮短載體體內循環時間。未來可通過抗體片段、納米抗體等優化結構，提升遞送效果，推動該技術的臨床轉化。

脂質是生物醫藥領域不可少的核心功能材料，具備不可替代的應用價值。依托脂質化學、分子生物學的深入研究，結合靶向修飾、規?；苽渑c長效儲存等技術的持續優化，各類脂質產品將在靶向能力、作用時長與用藥安全性上實現全面提升，充分滿足臨床長期反復給藥的需求?，F階段，脂質的應用早已突破單一領域，廣泛涉足腫瘤免疫治療、蛋白替代療法、基因調控療法等前沿方向，有望為眾多缺乏有效治療方案的慢性病、罕見病患者開辟全新的治療途徑。

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參考文獻

[1] Huang X, et al. Unlocking the Therapeutic Applicability of LNP-mRNA: Chemistry, Formulation, and Clinical Strategies. Research (Wash D C). 2024 Jun 18;7:0370.

[2] Kiaie SH, et al. Recent advances in mRNA-LNP therapeutics: immunological and pharmacological aspects. J Nanobiotechnology. 2022 Jun 14;20(1):276.

[3] Song D, et al. Tuning Lipid Nanoparticles for RNA Delivery to Extrahepatic Organs. Adv Mater. 2024 Nov;36(44):e2401445.