肥胖癥——源于中樞神經系統對體重的控制功能受損^[1]。

是的，你沒有聽錯。

大約三十年前，人類發現與單基因肥胖相關的基因，即編碼瘦素的 LEP 基因和編碼瘦素受體的 LEPR 基因。瘦素，是由白色脂肪組織 (尤其是脂肪細胞)產生的激素，其分泌在空腹狀態下減少，在攝入營養后增加。它主要通過激活厭食性神經通路來調節能量平衡，尤其能夠刺激下丘腦的多個核團，從而促進飽腹感和減輕體重。

其中，瘦素-黑皮質素通路 (Leptin-melanocortin pathway) 是下丘腦弓狀核 (Arcuate nucleus) 和旁正中核 (Paramedian nucleus) 調節飽腹信號和能量消耗的主要參與者 (圖 1) 。

瘦素釋放不足或瘦素信號傳導受損會導致營養過剩、能量消耗減少，并最終導致肥胖和其他慢性疾病的發生。當然，長期暴露于瘦素過載狀態也不行，會引發中樞性"瘦素抵抗"。類似“胰島素抵抗"，即使體內脂肪充足且瘦素水平很高，大腦也無法接收到這個信號，導致持續的饑餓感、強烈的食欲和新陳代謝減慢，同樣會導致肥胖和其他慢性疾病的發生^[2]。

當前！“減重藥"的研究正如火如荼地開展，更是在“見效快、躺著也能瘦、價格大跳水"等營銷宣傳中引發了全球熱潮……

許多抗肥胖藥物在獲批后便宣告失敗，其中大多數與心血管不良反應有關，如Sibutramine；如利莫那班 (Rimonabant) ；或導致藥物依賴和濫用，如Methamphetamine；由于存在成癮性或快速耐受性，如Phentermine等藥物僅被推薦用于短期治療 (表 1)^[3]。

表 1. 減肥藥物的發展歷程。

腸胰激素藥物通過刺激胰島素分泌、減緩胃排空和增加飽腹感來控制血糖和減輕體重。正在進行 II 期臨床試驗的藥物中，近一半是腸促胰素類似物， 其中胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)是基于腸胰激素的肥胖治療方案的核心靶點^[4]。

司美格魯肽你一定聽過！“火出圈"的 GLP-1 受體激動劑，主要功能有 2 個：降糖、減重。最初是作為抗糖尿病藥物研發的，當人體內 GLP-1 水平較高時也會作用于中樞神經系統抑制食欲，增加飽腹感，從而帶來顯著的減重效果 (圖 2)。

司美格魯肽減重注射液 (Wegovy) 于 2021 年 6 月 4 日獲 FDA 批準。2024 年 6 月 25 日，國家藥品監督管理局 (NMPA) 批準司美格魯肽注射液 (諾和盈) 在國內上市，用于長期體重管理。

此外，更多用于治療肥胖癥的 GLP-1 受體單激動劑包括：注射類有 Liraglutide (利拉魯肽，LIRA) 與 Semaglutida (司美格魯肽，SEMA) 。口服類有 Semaglutida (司美格魯肽)、Orforglipron (奧福格列隆) 和 Danuglipron (達格列汀) 等。

動物模型研究表明 GIP 受體激動劑具有厭食作用，且在臨床前模型中同時激活 GLP-1 和 GIP 受體比單獨激活每個受體能帶來更大的體重減輕效果^[5]。Tirzepatida (替爾泊肽，TZP) 就是一種單分子 GIP/GLP-1 雙重受體激動劑，基于 GIP 結構，其肽鏈經過結構修飾，可與 GLP-1 和 GIP 受體相互作用。其對 GIP 受體結合親和力與天然 GIP 相當，對 GLP-1 受體親和力比天然 GLP-1 低 5 倍^[5][6]。

GIP拮抗也是一種潛在的肥胖治療策略，臨床前研究表明，它能改善代謝狀況并減少食物攝入量 (圖 2)。AMG133 是一種單克隆抗體，旨在拮抗 GIP 受體，并與兩種修飾的 GLP-1 肽連接，可激活 GLP-1 受體，一項針對超重和肥胖人群的 AMG133 的 52 周 II 期臨床試驗正在進行中 (NCT05669599)。

胰高血糖素(glucagon) 由胰腺 α 細胞分泌，其激動劑能減少食物攝入并增加能量消耗 (圖 2)。

胰高血糖素受體/胰高血糖素樣肽-1受體 (GCGR/GLP-1R) 雙重激動劑主要有 Survodutide (BI 456906)、Pemvidutide (ALT-801)、Efinopegdutide (JNJ-64565111) 等。處于早期臨床試驗階段的 GLP-1 和胰高血糖素共激動劑作為肥胖癥的治療方法包括 AZD9550 和 LY3305677 (NCT05623839)^[5]。

Retatrutide (瑞他魯肽) 是目前研究最多的 GLP-1-GIP-GCG 三激動劑。它源自 GIP 分子，對人 GIP 受體的親和力較高，而對 GLP-1 和胰高血糖素受體的親和力較低。其肽鏈經過修飾，能同時激活體內的 GIP、GLP-1 和 GCGR 受體，增強其三種成分的厭食作用，延緩胃排空，增加能量消耗和減少熱量攝入^[6]。另一種三重激動劑 (HM15211) 正在進行Ⅰ期臨床試驗，目前尚未公布數據。

胰淀素 (Amylin) 作用于腦干中的胰淀素受體，減少食物攝入，并通過延緩胃排空和抑制胰高血糖素分泌來改善葡萄糖代謝 (圖 2)^[5]。

Pramlintide (普蘭林肽) 是第一個獲批用于糖尿病管理的合成胰淀素類似物，體重減輕率最高可達 7.9%。

Cagrilintide (卡格列肽) 是一種新型長效胰淀素類似物——在一項 II 期臨床試驗中，每周一次的 Cagrilintide 可使體重減輕 6% 至 10.8%，且呈劑量依賴性。

Cagrilintide (卡格列肽)，諾和諾德推出的一種新型長效胰淀素類似物，也是 Semaglutide 與長效胰淀素類似物 Cagrilintide 的固定復方制劑。該組合可謂強強聯合，通過雙重機制協同作用，更有效地減少饑餓感、增加飽腹感。

進食后，腸道 L 細胞會與 GLP-1 共同分泌 PYY (Peptide YY)。分泌后，PYY 會被二肽基肽酶 -4 (DPP-4) 迅速切割成活性形式 (PYY 3-36)，進而作用于神經肽 Y 受體 2 型 (Y2R)。Y2R 受體存在于大腦中，其激動作用可減少食物攝入并增加飽腹感 (圖 2)。

長效皮下注射的 PYY 受體激動劑正在進行早期臨床試驗，作為肥胖癥的治療藥物，可單獨使用或與 GLP-1 受體激動劑聯合使用 (NCT02568306 和 NCT03574584)^[5]。

目前臨床上主流且合法的胃腸道脂肪酶抑制劑是 Orlistat(奧利司他)，是FDA 獲批的非處方減肥藥。該藥物是一種飽和衍生物，來源于鏈霉菌 (Streptomyces toxytricini) 中的內源性利普司他汀 (lipstatin)。它通過抑制胃腸道腔內的胃脂肪酶和胰脂肪酶，減少膳食脂肪的全身吸收。

圖 3. 奧利司他調節脂質的作用機制^[7]。

Orlistat 通過可逆性抑制腸道內的胃脂肪酶和胰脂肪酶來治療肥胖。這些脂肪酶在膳食脂肪的消化過程中起著至關重要的作用，它們將甘油三酯分解成可吸收的游離脂肪酸和單甘油酯。Orlistat 與這些脂肪酶活性位點的絲氨酸殘基共價結合，使其失活。脂肪酶的失活阻止了甘油三酯的水解，從而阻礙了游離脂肪酸的吸收。

FDA 獲批的中樞性藥物，例如 Phentermine-Topiramate和 Naltrexone-Bupropion (納曲酮-安非他酮，Contrave®)，通過調節大腦中的食欲發揮作用^[8]。

此外，Setmelanotide (Imcivree) 作為 MC4R 單靶點激動劑于 2020 年底獲批上市，是 FDA 批準的罕見肥胖癥突破性藥物。另一款 MC4R 靶向藥物 Bremelanotide (布美諾肽)，當屬老藥新用！于 2019 年獲批上市后被發現具有減重效果，2025 年 3 月的臨床數據顯示，Bremelanotide 與 Tirzepatide 聯合給藥協同導致體重減輕增加。

表 2. 目前國內 (NMPA) 國外 (FDA) 獲批的減肥藥物^[3]。

2026 年 6 月 2 日，Nature Communications 雜志發表標題為 "Targeting hypothalamic SIK3 to promote weight loss and improve glycemic control in mice" 的研究^[9]。

研究發現，肥胖小鼠下丘腦中 SIK3 呈高表達。使用抑制劑 GLPG3970 特異性地抑制促食欲 NPY 神經元中的 SIK3 可減少食物攝入，增加能量消耗，并促進白色脂肪組織褐變，從而使小鼠對高脂飲食誘導的肥胖產生抵抗力，顯著降低體重和脂肪含量。并且，當 GLPG3970 與司美格魯肽聯用時，減重效果協同。

圖 4. SIK3 抑制劑 GLPG3970 單用/聯合司美格魯肽促進體重減輕^[9]。

機制上，SIK3 活化后會磷酸化 CRTC1、HDAC5 這兩個蛋白，將其留在細胞質，無法入核發揮作用，導致中樞瘦素/胰島素抵抗。敲除或藥物抑制 SIK3 后，兩種蛋白進入細胞核，中樞激素敏感性恢復。

Bimagrumab (馬格魯單抗) 是一種靶向激活素 II 型受體 (ActRII) 的單克隆抗體。它通過阻斷肌肉生長抑制信號，直接促進肌肉合成，從而抵消 GLP-1 藥物引起的肌肉分解，實現“減脂不減肌"的效果，在減重新熱潮中備受關注。

圖 5. Bimagrumab 的作用機制^[10]。

通過與激活素 II 型受體 A 和 B (ActRIIA 和 ActRIIB) 結合，Bimagrumab 可阻止內源性配體肌肉生長抑制素、激活素 A 和生長分化因子 11 (GDF11) 的結合，從而抑制下游 Smad 2/3 肌肉信號通路的激活。

近期，禮來公司在 ADA 年會上公布了 Bimagrumab 的 IIb 期 BELIEVE 研究結果。數據顯示，該藥物不僅顯著提高了體重和脂肪的減少比例，還實現了肌肉量的保留甚至增長。此外，與司美格魯肽聯合治療可顯著增加脂肪質量的減少比例，同時保留大部分瘦體重。

ACSL5 (脂酰輔酶 A 合成酶 5) 是備受矚目的減肥藥全新百億級潛力靶點。 ACSL5 基因敲除小鼠模型顯示，腸道特異性敲除 ACSL5 可阻斷脂肪吸收，使機體即便在高脂飲食下也能抵抗肥胖。

臨床前數據顯示，該藥與 GLP-1 類藥物 (如司美格魯肽) 聯用時，減重優于單藥治療，并能有效防止停藥后的體重反彈。

3 月 23 日，諾和諾德與 Lexicon 聯合宣布，新型口服肥胖癥候選藥物 ACSL5 抑制劑 LX9851 正式啟動 I 期臨床試驗。

總之，抗肥胖藥物可謂“百花齊放"。大量基于腸胰激素的藥物療法正在研發中，旨在增強和/或補充 GLP-1 受體激動劑的療效和作用機制。其他非腸胰激素類藥物療法，如 ActRII 抑制劑 Bimagrumab，ACSL5 抑制劑 LX9851 和生長分化因子 15 (GDF-15) 也在研究中，相信未來減重靶點將更加多元化。

參考文獻

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[9] Onda DA, et al. Targeting hypothalamic SIK3 to promote weight loss and improve glycemic control in mice. Nat Commun. 2026 Jun 2.

[10] Arora G, et al. Pharmacologic Treatments for the Preservation of Lean Body Mass During Weight Loss. J Clin Med. 2026 Jan 9;15(2):541.