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衰老致慢病機(jī)制：細(xì)胞代謝調(diào)控與飲食干預(yù)抗衰老研究_MCE

閱讀：39 發(fā)布時(shí)間：2026-8-4

衰老，不僅是皮膚老化，更是癌癥、糖尿病、心血管疾病及阿爾茨海默病等慢性疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素......

Section.01

衰老 & 代謝

衰老機(jī)制高度依賴(lài)代謝調(diào)控，其中營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)失調(diào) (即細(xì)胞感知營(yíng)養(yǎng)能力下降) 與線(xiàn)粒體功能障礙為核心衰老標(biāo)志物。干預(yù)手段如熱量限制、補(bǔ)充代謝物 (如 α-酮戊二酸) 及靶向藥物 (如雷帕霉素) 均通過(guò)重塑細(xì)胞代謝發(fā)揮抗衰作用。

衰老致慢病機(jī)制：細(xì)胞代謝調(diào)控與飲食干預(yù)抗衰老研究_MCE

圖 1. 衰老的標(biāo)志^[1]。

Section.02

飲食管理

限食，是指在標(biāo)準(zhǔn)飲食基礎(chǔ)上，按某一比例減少食物攝入量或者特定的某些成分含量來(lái)進(jìn)行模型觀(guān)察。

當(dāng)營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩時(shí)，會(huì)激活細(xì)胞內(nèi)營(yíng)養(yǎng)傳感器，同時(shí)抑制檢測(cè)營(yíng)養(yǎng)缺乏的傳感器和抑制分解代謝反應(yīng)，從而抑制適應(yīng)性細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)，包括自噬、抗氧化防御和 DNA 修復(fù)^[2]。

相反，飲食限制會(huì)激活多種分子通路。飲食限制會(huì)導(dǎo)致大多數(shù)宏量營(yíng)養(yǎng)素的攝入量減少，包括碳水化合物和特定氨基酸 (蛋白質(zhì)的組成單元) 。葡萄糖及其代謝產(chǎn)物磷酸二羥丙酮 (DHAP) 水平的降低會(huì)導(dǎo)致 AMPK 活性增強(qiáng)和 mTORC1 信號(hào)傳導(dǎo)減弱。核糖體生物合成和蛋白質(zhì)合成受到抑制，而自噬作用增強(qiáng)。蛋白質(zhì)和氨基酸水平的降低也會(huì)被整合應(yīng)激反應(yīng)通路感知，該通路通過(guò) GCN2、真核翻譯起始因子 2α (eIF2α) 和激活轉(zhuǎn)錄因子 4 (ATF4) 發(fā)揮作用，從而誘導(dǎo)長(zhǎng)壽激素成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子 21 (FGF21) 的表達(dá)。

圖 2. 飲食限制會(huì)激活多種分子通路^[3]。

總的來(lái)說(shuō)，飲食限制可誘導(dǎo)修復(fù)和回收途徑，并增強(qiáng)干細(xì)胞功能，細(xì)胞衰老被抑制，蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)得到改善。這些對(duì)細(xì)胞和組織功能的積極影響共同作用，有助于延長(zhǎng)壽命和健康壽命^[3]。

Section.03

補(bǔ)充代謝物：雷帕霉素

雷帕霉素是一種大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)化合物，最早于 1960 年作為抗真菌藥物被發(fā)現(xiàn)。

2009 年，美國(guó)國(guó)家衰老研究所 (National Institute on Aging, NIA) 干預(yù)測(cè)試項(xiàng)目證實(shí)，雷帕霉素能夠延長(zhǎng)野生型小鼠的壽命^[4]。此后，來(lái)自不同實(shí)驗(yàn)室、使用不同遺傳背景小鼠的多項(xiàng)獨(dú)立研究一致確認(rèn)了雷帕霉素在延長(zhǎng)壽命方面的顯著效果。眾多遺傳學(xué)與藥理學(xué)證據(jù) mTORC1 信號(hào)通路的抑制是雷帕霉素延緩衰老和延長(zhǎng)壽命作用的關(guān)鍵機(jī)制之一，雷帕霉素不僅通過(guò)抗癌效應(yīng)延長(zhǎng)壽命，更可能直接干預(yù)衰老進(jìn)程本身^[5]。

圖 3. 雷帕霉素通過(guò) mTOR 信號(hào)通路調(diào)控壽命的理論模型^[5]。

Section.04

靶向藥物：α-酮戊二酸

α-酮戊二酸 (AKG) 是三羧酸循環(huán)的關(guān)鍵中間產(chǎn)物，在多種代謝過(guò)程中發(fā)揮重要作用。

AKG 具有多種功能：

1. AKG 參與合成多種氨基酸；

2. AKG 調(diào)節(jié)細(xì)胞碳氮利用，防止體內(nèi)氮碳過(guò)載；

3. AKG 作為一種抗氧化劑，在多種氧化反應(yīng)中發(fā)揮重要作用；

4. AKG 通過(guò)誘導(dǎo)缺氧來(lái)調(diào)節(jié)缺氧誘導(dǎo)因子 -1 (HIF-1) 的活性，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)；

5. AKG 是與生長(zhǎng)和衰老相關(guān)的基因表達(dá)和細(xì)胞信號(hào)通路的調(diào)節(jié)因子^[9]。

2014 年，Chin 等人報(bào)道了補(bǔ)充 AKG 可延長(zhǎng)壽命的跡象，他們發(fā)現(xiàn)，以該代謝物喂養(yǎng)的秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)的壽命呈劑量依賴(lài)性延長(zhǎng)，最大延長(zhǎng)幅度接近 50%^[6]。之后又有文獻(xiàn)報(bào)道，2% 鈣-AKG (Ca-AKG) 有明顯延長(zhǎng)小鼠壽命的作用，在這些小鼠中補(bǔ)充 AKG 還顯示全身炎癥細(xì)胞因子水平降低，表明 AKG 可抑制慢性炎癥，并改善多種健康指標(biāo)，例如減少虛弱、減少脫發(fā)、維持體重和延長(zhǎng)壽命^[7]。且在 2021 年的一項(xiàng)人體研究中，42 名健康受試者使用 AKG，使 DNA 甲基化水平降低 8 歲^[8]。AKG 具有多效性功能，其延長(zhǎng)壽命的機(jī)制可能與 mTOR 激酶活性的下調(diào)有關(guān)，也可能是改善了蛋白質(zhì)代謝與合成^{[6, 7]}。

圖 4. AKG 活性示意圖^[9]。

Section.05

最新研究：卡谷氨酸

卡谷氨酸是 N-乙酰谷氨酸 (NAG) 的功能類(lèi)似物和氨甲酰磷酸合成酶 1 (CPS1) 的活化劑，用于研究與 N-乙酰谷氨酸合成酶 (NAGS) 缺陷相關(guān)的急性和慢性高氨血癥，是一種已獲批治療高血氨癥的藥物。

在最近的研究中，Pilley 等人利用了雄性和雌性小鼠在 5 個(gè)年齡段、12 個(gè)器官中的代謝變化，建立了小鼠的“代謝時(shí)鐘"^[10]。

衰老致慢病機(jī)制：細(xì)胞代謝調(diào)控與飲食干預(yù)抗衰老研究_MCE

圖 5.構(gòu)建代謝衰老時(shí)鐘的流程^[10]。

該研究成功地從血漿中識(shí)別出 α-酮戊二酸 (AKG) 是一個(gè)關(guān)鍵的衰老相關(guān)分子，這個(gè)結(jié)果與之前的報(bào)道結(jié)論相符合。此外，在“時(shí)鐘"中還發(fā)現(xiàn)了卡谷氨酸，這個(gè)分子出現(xiàn)在多個(gè)器官的時(shí)鐘特征中，且水平隨衰老下降。此外，作者還通過(guò)同位素示蹤實(shí)驗(yàn)，清晰地捕捉到了人類(lèi)細(xì)胞自身合成卡谷氨酸的信號(hào)。這個(gè)發(fā)現(xiàn)說(shuō)明了內(nèi)源性卡谷氨酸，很可能是類(lèi)似于 AKG 的延壽分子。

產(chǎn)品推薦

2-Ketoglutaric acid (Standard)

2-Ketoglutaric acid (Standard) (HY-W013636R) 是 2-Ketoglutaric acid (HY-W013636) 的分析標(biāo)準(zhǔn)品。本產(chǎn)品用于研究及分析應(yīng)用。2-Ketoglutaric acid (Alpha-Ketoglutaric acid) 是 Krebs 循環(huán)中 ATP 或 GTP 產(chǎn)生的中間體，也是酪氨酸酶 (tyrosinase) 的可逆抑制劑 (IC50=15 mM)。

Carglumic Acid (Standard)

Carglumic Acid (Standard) (HY-B0711R) 是 Carglumic Acid 的分析標(biāo)準(zhǔn)品。本產(chǎn)品用于研究及分析應(yīng)用。Carglumic acid是 N-乙酰谷氨酸 (NAG) 的功能類(lèi)似物和氨甲酰磷酸合成酶 1 (CPS1) 的活化劑，用于研究與 N-乙酰谷氨酸合成酶 (NAGS) 缺陷相關(guān)的急性和慢性高氨血癥。

Rapamycin (Standard)

Rapamycin (Standard) (HY-10219R) 是 Rapamycin的分析標(biāo)準(zhǔn)品。本產(chǎn)品用于研究及分析應(yīng)用。Rapamycin (Sirolimus) 是一種有效且特異性的 mTOR 抑制劑，作用于 HEK293 細(xì)胞，抑制 mTOR。

Calcium dobesilate (Standard)

Calcium dobesilate (Standard) (HY-111603R) 是 Calcium dobesilate 的分析標(biāo)準(zhǔn)品。本產(chǎn)品用于研究及分析應(yīng)用。Calcium dobesilate 是一種血管保護(hù)劑，在許多國(guó)家廣泛用于慢性靜脈疾病、糖尿病視網(wǎng)膜病變以及痔瘡發(fā)作等研究。

JZL 184 (Standard)

JZL 184 (Standard) (HY-15249R) 是 JZL 184 的分析標(biāo)準(zhǔn)品。本產(chǎn)品用于研究及分析應(yīng)用。JZL 184 是一種有效的，選擇性的且不可逆的 MAGL 抑制劑，可阻斷腦膜中的 2-花生四烯酸甘油酯 (2-AG) 的水解 (IC50 為 8 nM)。JZL 184 對(duì) MAGL 的選擇性比 FAAH 高 300 倍以上。

Oleanolic acid (Standard)

Oleanolic acid (Standard) (HY-N0156R) 是 Oleanolic acid 的分析標(biāo)準(zhǔn)品。本產(chǎn)品用于研究及分析應(yīng)用。Oleanolic Acid (Oleanic acid) 是一具有抗癌活性的天然化合物。

(-)-Limonene (Standard)

(-)-Limonene (Standard) (HY-Z0478R) 是 (-)-Limonene 的分析標(biāo)準(zhǔn)品。本產(chǎn)品用于研究及分析應(yīng)用。(-)-Limonene ((S)-(-)-Limonene) 是一種單萜烯，存在于柑橘類(lèi)植物，如檸檬、橘子和葡萄中。(-)-Limonene 能輕微引起支氣管收縮。

參考文獻(xiàn)

[1] Carlos López-Otín, et al. Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell. 2023 Jan 19;186(2):243-278.

[2] Mattison JA, et al. Caloric restriction improves health and survival of rhesus monkeys. Nat Commun. 2017 Jan 17; 8:14063.

[3] Green, Cl. , et al. Molecular mechanisms of dietary restriction promoting health and longevity. Nat Rev Mol Cell Biol. 2022 Jan;23(1):56-73.

[4] David, et al. Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice. Nature. 2009 Jul 16;460(7253):392-5.

[5] Apelo, Arriola , et al. Rapamycin: An InhibiTOR of Aging Emerges From the Soil of Easter Island. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016 Jul;71(7):841-9.

[6] Chin, Randall M. , et al. The metabolite α-ketoglutarate extends lifespan by inhibiting ATP synthase and TOR. Nature. 2014 Jun 19;510(7505):397-401.

[7] Shahmirzadi, et al. Alpha-Ketoglutarate, an Endogenous Metabolite, Extends Lifespan and Compresses Morbidity in Aging Mice. Cell Metab. 2020 Sep 1;32(3):447-456.e6.

[8] Dimidenko, O. et al. Rejuvant®, a potential life-extending compound formulation with alpha-ketoglutarate and vitamins, conferred an average 8 year reduction in biological aging, after an average of 7 months of use, in the TruAge DNA methylation test. Aging (Albany NY). 2021 Nov 30;13(22):24485-24499.

[9] Gyanwali, et al. Alpha-Ketoglutarate dietary supplementation to improve health in humans. Trends Endocrinol Metab. 2022 Feb;33(2):136-146.

[10] Pilley, et al. A metabolic atlas of mouse aging. Cell Metab. 2026 Feb 3;38(2):399-418.e7.

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