Sorafenib

MCE 國際站：Sorafenib

品牌：MedChemExpress (MCE)

貨號：HY-10201

CAS：284461-73-0

中文名稱：索拉非尼；索拉菲尼

Synonyms：索拉非尼; Bay 43-9006

純度：99.92%

存儲條件：粉末 -20°C 3 年 4°C 2 年 溶劑中 -80°C 1 年 -20°C 6 個月

運輸條件：美國大陸的室溫；其他地方可能有所不同。

產品活性：Sorafenib (Bay 43-9006) 是一種有效的口服活性 Raf 抑制劑，對 Raf-1 和 B-Raf 的 IC50 分別為 6 nM 和 20 nM。Sorafenib 是一種多激酶抑制劑，對 VEGFR2，VEGFR3，PDGFRβ，FLT3 和 c-Kit 的 IC50 分別為 90 nM，15 nM，20 nM，57 nM 和 58 nM。Sorafenib 誘導細胞自噬 (autophagy) 和凋亡 (apoptosis)，并具有抗腫瘤活性。Sorafenib 也是一種 ferroptosis 激動劑。

生物活性：Sorafenib (Bay 43-9006) 是一種有效的口服活性 Raf 抑制劑，對 的 IC₅₀ 分別為 6 nM 和 20 nM分別為 Raf-1 和 B-Raf。 Sorafenib 是一種多激酶抑制劑，對 VEGFR2、 的 IC₅₀ 分別為 90 nM、15 nM、20 nM、57 nM 和 58 nM >VEGFR3、PDGFRβ、FLT3 和 c-Kit。 Sorafenib 誘導自噬 和細胞凋亡。索拉非尼具有抗腫瘤活性。索拉非尼是一種鐵死亡激活劑^[1]。 

體外：Sorafenib (BAY 43-9006) 在生化分析中，還抑制 BRAFwt (IC50=22 nM)，BRAFV599E (IC50=38 nM)，VEGFR-2 (IC50=90 nM)，VEGFR-3 (IC50=20 nM)，PDGFR-β (IC=20 nM) >50=57 nM)、c-KIT (IC50=68 nM) 和 Flt3 (IC50=58 nM)。在 MDA-MB-231 乳腺癌細胞中，Sorafenib 阻斷 MAPK 通路的激活。細胞與 Sorafenib (0.01 至 3 μM) 預孵育，并以劑量依賴性方式抑制基礎 MEK 1/2 和 ERK 1/2 磷酸化 (IC50，分別為 40 和 100 nM)[1]。 MCE尚未獨立證實這些方法的準確性。僅供參考。

體內：Sorafenib 在一組人類腫瘤異種移植模型中表現出廣泛的口服抗腫瘤功效。Sorafenib 以 7.5 至 60 mg/kg 的劑量口服給藥。與相應的對照組相比，任何處理組都沒有致死率，體重減輕也沒有增加。在六種模型中的五種模型中，每日口服 Sorafenib (30 至 60 mg/kg) 可在處理期間產生的腫瘤停滯[1]。二乙基亞硝胺 (DENA) 組的存活率為 73.3%，Sorafenib 組為 83.3%，而正常對照組為 100%。與正常對照組相比，DENA 組肝臟指數顯著增加 (增加 1.51 倍，p[2]。 MCE has not independently confirmed the accuracy of these methods. They are for reference only.

動物實驗：小鼠[1] 使用雌性 NCr-nu/nu 小鼠。荷有 75 至 150 mg 腫瘤的小鼠每天口服索拉非尼 (7.5 至 60 mg/kg)，連續 9 天。在每種模型中，索拉非尼均產生劑量依賴性腫瘤生長抑制，且無毒性證據，以相對于對照動物的體重減輕增加或藥物相關致死率來衡量。在進行抗腫瘤療效研究的同時，另外四組荷有 100 至 200 mg 腫瘤的小鼠每天口服載體或索拉非尼 (30 至 60 mg/kg)，連續 5 天，這是治療組中腫瘤停滯的最短治療時間。大鼠[2] 研究中，使用 100 至 120 g 的雄性白化大鼠。適應期后，稱量大鼠并隨機分為三組：第 1 組（正常對照組；n=10）每天給予溶劑，共 8 周。第 2 組（DENA 組；n=15）腹腔注射單劑量 200 mg/kg DENA。第 3 組（索拉非尼組；n=12）腹腔注射 DENA 6 周后，每天口服索拉非尼 10 mg/kg，共 2 周。實驗結束時（8 周），稱量大鼠，麻醉，處死，解剖肝臟。用冰冷生理鹽水清洗新鮮肝臟兩次，在干凈的紙巾上擦干，然后稱量。肝臟指數計算為肝重（g）/最終體重（g）×100。將肝臟分成五份，一份保存在10%福爾馬林中用于組織病理學檢查，另一份立即冷凍在液氮中并儲存在-80°C。MCE尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

細胞實驗：將 MDA-MB-231 人乳腺腺癌細胞系以 2×105 細胞/孔接種于 12 孔組織培養板的 DMEM 生長培養基（10% 熱滅活 FCS）中過夜。用無血清培養基洗滌細胞一次，并在含有 0.1% 脂肪酸無 BSA 的 DMEM 中孵育 120 分鐘，其中含有不同濃度的 BAY 43-9006（0.01、0.03、0.1、0.3、1、3 μM），溶于 0.1% DMSO，以測量基礎 pMEK 1/2、pERK 1/2 或 pPKB 的變化。用冷 PBS（含有 0.1 mM 釩酸鹽的 PBS）洗滌細胞，并在含有蛋白酶抑制劑的 1%（v/v）Triton X-100 溶液中裂解。裂解物經離心澄清，進行 SDS-PAGE，轉移到硝酸纖維素膜上，在 TBS-BSA 中封閉，并用抗 pMEK 1/2（Ser217/Ser221；1:1000）、抗 MEK 1/2、抗 pERK 1/2（Thr202/Tyr204；1:1000）、抗 ERK 1/2、抗 pPKB（Ser473；1:1000）或抗 PKB 一抗進行檢測。印跡用辣根過氧化物酶 (HRP) 偶聯的二抗顯色，并用 Amersham ECL 試劑在 Amersham Hyperfilm[1] 上顯色。MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

激酶實驗：為了測試化合物對各種 RAF 激酶異構體的抑制作用，將索拉非尼加入 Raf-1 (80 ng)、wt BRAF 或 V599E BRAF (80 ng) 與 MEK-1 (1 μg) 的混合物中，在測定緩沖液 [20 mM Tris (pH 8.2)、100 mM NaCl、5 mM MgCl2 和 0.15% β-巰基乙醇] 中，最終濃度為 1% DMSO。通過添加 25 μL 10 μM γ-[33P]ATP (400 Ci/mol) 并在 32°C 下孵育 25 分鐘來啟動 RAF 激酶測定（最終體積為 50 μL）。通過過濾到磷酸纖維素墊上收獲磷酸化的 MEK-1，并使用 1% 磷酸洗去未結合的放射性。經微波加熱干燥后，用β板計數器定量濾膜結合放射性[1]。MCE尚未獨立證實這些方法的準確性。僅供參考。

IC50 & Target：VEGFR3 20 nM (IC50) Braf 22 nM (IC50) Raf-1 6 nM (IC50) VEGFR2 90 nM (IC50) PDGFRβ 57 nM (IC50) BrafV599E 38 nM (IC50) c-Kit 68 nM (IC50) Flt3 58 nM (IC50)

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參考文獻：

[1]. Wilhelm SM, et al. BAY 43-9006 exhibits broad spectrum oral antitumor activity and targets the RAF/MEK/ERK pathway and receptor tyrosine kinases involved in tumor progression and angiogenesis. Cancer Res. 2004 Oct 1;64(19):7099-109.
[2]. El-Ashmawy NE, et al. Sorafenib effect on liver neoplastic changes in rats: more than a kinase inhibitor. Clin Exp Med. 2016 Apr 16.
[3]. Jin W, et al. Long non-coding RNA TUC338 is functionally involved in sorafenib-sensitized hepatocarcinoma cells by targeting RASAL1. Oncol Rep. 2017 Jan;37(1):273-280.
[4]. Li M, et al. Activation of an AKT/FOXM1/STMN1 pathway drives resistance to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer. Br J Cancer. 2017 Aug 29.