Section.01

Nature 重磅：

揭示禁食抗癌核心機制

近期，Nature 雜志上發表了一項重磅研究，來自荷蘭癌癥研究所和意大利熱那亞大學的研究團隊揭示：禁食之所以能夠增強乳腺癌內分泌治療的療效，核心在于激活了糖皮質激素受體 (GR)。更重要的是，他們證實臨床常用的糖皮質激素藥物——地塞米松，可以替代禁食，產生同等的抗腫瘤效果[1]。這項研究不僅為"食療抗癌"提供了分子機制解釋，更為 HR+乳腺癌的聯合治療開辟了"老藥新用"的便捷之路。

Section.02

GR 激活：

禁食增強療效的分子開關

該研究的核心發現建立在系統的多組學分析基礎之上。研究團隊利用 MCF7 人源 HR+乳腺癌細胞系建立小鼠異種移植模型，采用每周 48 小時禁食聯合他莫昔芬 (Tamoxifen, TMX, 他莫昔芬是常用的內分泌治療藥物之一) 的治療方案，通過染色質免疫共沉淀測序 (ChIP-seq)、轉錄組測序 (RNA-seq)、蛋白質組學及免疫組織化學等技術，全面解析了禁食對腫瘤表觀基因組和轉錄組的深刻影響。

圖 1. MCF7 異種移植小鼠治療周期示意圖 (A) 與 6-8 周齡雌性無胸腺裸鼠異種移植腫瘤生長情況 (B)[1]。

表觀基因組重編程與轉錄因子轉換是研究揭示的第一個關鍵機制。H3K27ac 作為活躍增強子/啟動子的標志，其 ChIP-seq 分析顯示，禁食聯合 TMX 治療導致了腫瘤表觀基因組的廣泛重編程。具體而言，禁食使 TMX 治療下的腫瘤喪失了 289個 H3K27ac 富集區域，同時獲得了 291 個新的 H3K27ac 位點。深入分析發現，丟失的 H3K27ac 位點顯著富集于 AP-1 轉錄因子家族成員 (包括 FOSL2、JUN、FOSL1、FOS 和 JUND) 的結合 motif，這些轉錄因子已知能夠促進乳腺癌細胞增殖和腫瘤生長。相反，新獲得的 H3K27ac 區域則富集于類固醇激素受體 (Steroid Hormone Receptors, SHRs) 的結合位點，包括糖皮質激素受體 (GR) 、孕激素受體 (PR) 和雄激素受體 (AR)。

圖 2. 禁食重編程癌癥表觀基因組[1]。

這一發現提示禁食可能通過"開關轉換"機制調控腫瘤轉錄程序：一方面抑制促增殖的 AP-1 信號，另一方面激活具有腫瘤抑制功能的 SHRs 信號。免疫組化分析進一步證實，單獨禁食或聯合 TMX 均顯著增加了 GR 的核定位，這是 GR 激活的典型標志，而 ERα 和 PR 的亞細胞定位則未受影響。ChIP-seq 實驗直接證明了禁食誘導了 GR 和 PR 的染色質結合顯著增強，而 JUN 在新獲得的 H3K27ac 位點上并無 occupancy，說明禁食確實實現了從 AP-1 驅動到 GR/PR 驅動的轉錄程序轉換。

圖 3. 禁食增強 GR 和 PR 染色質結合并降低 JUN 位點的增強子活性[3]。

GR 激活的轉錄程序與抗腫瘤效應是第二個關鍵發現。RNA-seq 分析顯示，禁食聯合 TMX 顯著抑制了 MYC 靶基因和 E2F 靶基因等增殖相關通路，同時 mTOR 信號活性降低。研究團隊利用泛癌適用的 GR 活性基因特征 (GR-activity signature) 分析發現，TMX 單獨治療實際上降低了 GR 轉錄活性，而禁食聯合 TMX 則顯著激活了 GR 驅動的基因表達程序。值得注意的是，轉錄抑制因子 ZBTB16 (又稱 PLZF) 是禁食誘導上調的第二高表達基因，該基因已被報道介導 GR 的抗腫瘤效應。

圖 4. 禁食增強 GR 轉錄活性并增加轉錄抑制因子 ZBTB16 的表達[1]。

為驗證 GR 在禁食增效中的必要性，研究團隊利用 CRISPR-Cas9 技術構建了 GR 敲除 (GR-KO)的 MCF7 細胞。體內實驗結果令人信服：在野生型 MCF7 移植瘤中，禁食聯合TMX產生了協同抗腫瘤效應，腫瘤生長受到顯著抑制；而在 GR-KO移植瘤中，這一協同效應消失，禁食不再能夠增強 TMX 的療效。這一遺傳學證據確鑿地證明了 GR 是禁食增強內分泌治療療效所必需的關鍵介質。

圖 5. 非靶向對照 (NT) 或 GR 敲除 (GR-KO) MCF7 異種移植腫瘤在 6-8 周齡雌性無胸腺裸鼠中的生長 (A)；NT (非靶向) 和 GR-KO MCF7 細胞中 GR 的蛋白質印跡 (B) [1]。

Section.03

地塞米松：

禁食的"替代者"

基于 GR 的核心作用，研究團隊提出了一個具有重要臨床意義的假設：外源性給予 GR 激動劑是否能夠模擬禁食的抗腫瘤增效作用？為驗證這一點，他們選擇了臨床廣泛使用的合成糖皮質激素——地塞米松 (Dexamethasone, Dexa) 進行測試。

地塞米松復制禁食的抗腫瘤效應。在 MCF7 異種移植模型中，Dexa 單獨使用對腫瘤生長影響有限，但與 TMX 聯合使用時，其抗腫瘤活性與禁食聯合 TMX 相當，均顯著優于 TMX 單藥治療。更重要的是，禁食會導致小鼠體重明顯下降，而Dexa 治療組體重保持穩定，這一優勢對于需要長期治療的癌癥患者尤為重要。該效應在第二種 HR+細胞系 T47D 以及患者來源的異種移植 (PDX) 模型 IDC186 中均得到驗證，證明了策略的普適性、長期獲益與免疫微環境調節。

圖 6. 6-8 周齡雌性無胸腺裸鼠不同治療組中 MCF7 異種移植瘤的生長情況[1]。

(A) 與 6-8 周齡雌性 NSG 小鼠不同治療組中 HR+乳腺癌患者來源異種移植瘤 (PDX) 的生長情況 (B) 。

研究還發現，為期一個月的 Dexa 聯合 TMX 治療在停藥后仍能產生持續的"carry-over"抗腫瘤效應，腫瘤生長延遲時間較禁食或 TMX 單藥延長兩倍。在免疫健全的 TSAE1 同基因移植模型中，Dexa 聯合 TMX 不僅顯著抑制腫瘤生長，還延長了小鼠生存期。免疫表型分析顯示，聯合治療降低了中性粒細胞、非經典單核細胞和樹突狀細胞表面的 PD-L1 表達，提示 Dexa 可能通過調節腫瘤免疫微環境發揮額外的抗腫瘤作用，且未引起明顯的免疫抑制。

研究團隊分析了兩項臨床試驗的患者數據：NCT05748704 試驗中，接受 FMD 聯合內分泌治療的乳腺癌患者血清皮質醇和孕激素水平顯著升高；NCT03454282 (DigesT 研究) 的腫瘤樣本 RNA-seq 分析顯示，FMD 后 GR 活性特征評分顯著升高，且與 E2F 靶點和 G2M 檢查點等增殖標志物呈負相關。這些臨床數據與動物模型發現高度一致，證實了 GR 激活在人體內的相關性。

該研究的臨床轉化價值在于：地塞米松作為已上市數十年的老藥，其藥代動力學、安全性和給藥方案已非常明確，可直接進入臨床試驗驗證，無需漫長的藥物開發周期。研究團隊指出，鑒于 GR 激動劑在三陰性乳腺癌中可能促進轉移，未來臨床試驗應嚴格篩選 HR+ 乳腺癌患者，并參考 PIONEER 試驗 (NCT03306472) 中 PR 激動劑的評估經驗，設計合理的給藥劑量和時間方案。

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參考文獻

[1] Padr?o N, et al. Fasting boosts breast cancer therapy efficacy via glucocorticoid activation. Nature. 2026 Jan;649(8098):1013-1021.